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O papel da lisofosfatidilcolina na ativação do inflamassoma NLRP3 e sua relação com a formação de células gordurosas

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2016.

Main Author: Corrêa, Rafael
Other Authors: Magalhães, Kelly Grace
Format: Dissertação
Language: Português
Published: 2016
Subjects:
Células adiposas
Lisofosfolipídio
Membrana plasmática
Sinalização celular
Online Access: http://repositorio.unb.br/handle/10482/21081
http://dx.doi.org/10.26512/2016.02.D.21081
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id ir-10482-21081
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spelling ir-10482-210812019-04-22T02:42:54Z O papel da lisofosfatidilcolina na ativação do inflamassoma NLRP3 e sua relação com a formação de células gordurosas The role of lysophosphatidylcholine in the activation of the NLRP3 inflammasome and its relation to the formation of foam cells Corrêa, Rafael Magalhães, Kelly Grace Células adiposas Lisofosfolipídio Membrana plasmática Sinalização celular Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2016. A Lisofosfatidilcolina (LPC) é um lisofosfolipídio que constitui a membrana plasmática e possui um papel importante na sinalização celular, pois está diretamente associada à albumina e a lipopoliproteínas. A LPC tem um amplo espectro de atividades pró-inflamatórias e exerce um papel fundamental durante a aterosclerose, pois ela é o principal componente fosfolipídio de lipoproteínas de baixa densidade oxidada (oxLDL). Ela também é capaz de induzir a formação de células gordurosas, as quais são componentes celulares fundamentais para o estabelecimento da aterosclerose e recrutamento leucocitário para o sítio desta patologia, induzindo a progressão da doença. No entanto, o papel de LPC na ativação do inflamassoma e na modulação da biogênese de corpúsculos lipídicos (CLs) neste processo ainda é mal compreendido. Este estudo tem por objetivo investigar se LPC é capaz de ativar o inflamassoma NLRP3 e induzir a secreção de IL-1β relacionando com os mecanismos de formação de células gordurosas por meio da análise da biogênese de CLs. Nossos resultados mostraram que a LPC induz um efeito citotóxico em altas concentrações em monócitos e células endoteliais, além de induzir a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a ativação de caspase-1. A LPC induz a ativação do inflamassoma NLRP3 através da indução da secreção de IL-1β dependente de efluxo de potássio, dano lisossomal, reconhecimento via TLR-2, ativação de PPAR e estabilização das jangadas lipídicas em monócitos humanos e dependentes das caspases-1/11 e do inflamassoma NLRP3 em macrófagos peritoneais de camundongos. Além disso, a LPC induz a translocação do HMGB-1 do núcleo para o citoplasma tanto em células endoteliais quanto em monócitos. Outro resultado importante foi à indução da formação de células gordurosas, via LPC, em monócitos e células endoteliais in vitro, através do aumento da biogênese de CLs de maneira independente do inflamassoma NLRP3 e das caspases-1/11 in vivo. Além disso, as células endoteliais estimuladas com LPC ativam monócitos a se transformarem em células gordurosas, através da indução da biogênese de CL, por mecanismo ainda desconhecido. Portanto, o presente trabalho caracterizou diferentes mecanismos celulares e moleculares envolvidos na formação de células gordurosas, correlacionando-os com as vias de ativação dos inflamassomas e do metabolismo lipídico celular, e que corroboraram para a criação de um microambiente propício ao estabelecimento e manutenção da formação de placas ateroscleróticas. Lysophosphatidylcholine (LPC) is a major lipid component of plasmatic membrane and has an important role in cell signaling because it is directly associated with albumin and lipoproteins. The LPC has a broad spectrum of pro-inflammatory activity and plays a key role in atherosclerosis, since it is a major phospholipid component of oxidized low density lipoprotein (oxLDL). Furthermore, LPC is also able to induce the formation of foam macrophages, which are the key cell component for the establishment of atherosclerosis and leukocyte recruitment on the site of the pathology. However, the role of LPC in modulating inflammasome activation and lipid droplet biogenesis in this process is poorly understood. This study is aimed to investigate if LPC is capable of inducing inflammasome activation and IL-1β secretion, verify the foam cell formation by analyzing lipid droplet biogenesis and characterize the signaling pathway involved in this process. Our results showed that LPC induces a cytotoxic effect in high concentrations in monocytes and endothelial cells, generation of reactive oxygen species (ROS) and activation of caspase-1. LPC induces activation of the inflammasome NLRP3 by induction of IL-1β secretion dependent of potassium efflux, and lysosomal damage via TLR-2 recognition, PPAR gamma activation and stabilization of lipid rafts in vitro, and caspase-1/11 and NLRP3 inflammasome in vivo assays. Furthermore, LPC induced translocation of HMGB1 from the nucleus towards the cytoplasm in endothelial cells and monocytes. Another important result was the induction of the formation of foam cells by LPC both in monocytes and endothelial cell in vitro assays, by increasing the biogenesis of lipid droplets in a manner independent of the NLRP3 inflammasome and caspase-1/11 in vivo. Additionally, endothelial cells stimulated with LPC activated monocytes to transform into foam cells through induction of lipid droplets biogenesis by unknown mechanism. Therefore, the present study characterized different cellular and molecular mechanisms involved in the formation of foam cells, correlating them with the activation pathways of inflammasomes and cellular lipid metabolism, and corroborated to create a favorable microenvironment for the establishment and maintenance of formation atherosclerotic plaques. 2016-07-30T11:41:30Z 2016-07-30T11:41:30Z 2016-07-30 2016-02-19 Dissertação CORRÊA, Rafael. O papel da lisofosfatidilcolina na ativação do inflamassoma NLRP3 e sua relação com a formação de células gordurosas. 2016. 70 f., il. Dissertação (Mestrado em Biologia Molecular)—Universidade de Brasília, Brasília, 2016. http://repositorio.unb.br/handle/10482/21081 http://dx.doi.org/10.26512/2016.02.D.21081 Português Acesso Aberto A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. application/pdf
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