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Efeito anti-tumoral da metformina : caracterização da morte celular por piroptose e da modulação de parâmetros carcinogênicos em células de hepatocarcinoma (HCC)

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2021.

Main Author: Araujo, Gabriel Henrique da Mota
Other Authors: Magalhães, Kelly Grace
Format: Dissertação
Language: Português
Published: 2021
Subjects:
Carcinoma hepatocelular
Metformina
Piroptose
Câncer de fígado
Online Access: https://repositorio.unb.br/handle/10482/41070
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spelling ir-10482-410702021-05-31T21:41:31Z Efeito anti-tumoral da metformina : caracterização da morte celular por piroptose e da modulação de parâmetros carcinogênicos em células de hepatocarcinoma (HCC) Araujo, Gabriel Henrique da Mota Magalhães, Kelly Grace gabrielhmaraujo@gmail.com Carcinoma hepatocelular Metformina Piroptose Câncer de fígado Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2021. A metformina é uma biguanida, que atua como hipoglicemiante oral e é o fármaco de primeira escolha usada principalmente para tratar a diabetes tipo 2. No entanto, o uso deste medicamento está associado à diminuição do risco no desenvolvimento de muitas patologias, incluindo vários tipos de câncer. Além das suas ações inibitórias sobre a proliferação, essa biguanida também pode favorecer a morte celular de muitos tipos de câncer. O carcinoma hepatocelular (HCC) é um dos tipos de tumor mais comuns e mortais e está altamente associado a outras doenças crônicas. No entanto, pouco se sabe sobre a ação da metformina no carcinoma hepatocelular. Para esse fim, o objetivo deste estudo foi investigar se a metformina induz a morte celular piroptótica em hepatócitos tumorais (Hepa 1c1c7) e se modula parâmetros carcinogénicos in vitro. Nossos resultados indicaram que a metformina induz citotoxicidade sobre células de câncer de fígado murino (Hepa), favorecendo a ocorrência de morte lítica sobre essas células, a formação de poros na membrana, liberação de lactato desidrogenase (LDH), ativação de caspase-1 e caspase-3, ativação de HMGB1, bem como a clivagem de Gasdermina D (GSDMD). Além disso, observamos que a metformina inibe a progressão do ciclo celular, a proliferação destas células e a formação de colônias em células Hepa 1c1c7. A metformina também aumentou os níveis de acidificação lisossomal e secreção de citocinas pró-inflamatórias como IL-1β e TNF-α. A biguanida não alterou os níveis de corpúsculos lipídicos (CL). Portanto, conclui-se que a biguanida metformina induz morte celular piroptótica, modulando também diversos parâmetros celulares e carcinogênicos em células de hepatocarcinoma. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Metformin is a biguanide, which acts as an oral hypoglycemic and is the drug of choice used primarily to treat type 2 diabetes. However, the use of this medication is associated with a decreased risk of developing many pathologies, including various types of cancer. Due to its inhibitory actions on proliferation, angiogenesis, metastasis and metformin can favor cell death in many models of cancer. Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common and deadly types of tumor, and is highly associated with other chronic diseases. However, little is known about the action of metformin in hepatocellular carcinoma. To that end, the aim of this study was to investigate whether metformin induces pyroptotic cell death in tumor hepatocyte lines (Hepa 1c1c7) and modulates carcinogenic parameters in vitro. Our results indicated that Metformin induces cytotoxicity in murine liver cancer cells (Hepa), favoring the occurrence of lytic death in these cells, the formation of pores in the cell membrane, release of Lactate Dehydrogenase (LDH), activation of caspase-1 and caspase-3, activation of HMGB1, as well as the cleavage of Gasdermin D (GSDMD). In addition, we observed that metformin inhibits the progression of the cell cycle, proliferation of these cells and formation of colonies in Hepa 1c1c7 cells. Metformin also increased the levels of lysosomal acidification and the secretion of pro-inflammatory cytokines such as IL- 1β and TNF-α. This biguanide did not change the levels of lipid droplets (LD) biogenesis. Therefore, it is concluded that the biguanide metformin induces pyroptotic cell death, also modulating several cellular and carcinogenic parameters in hepatocarcionoma cells. 2021-05-31T21:41:31Z 2021-05-31T21:41:31Z 2021-05-01 2021-03-11 Dissertação ARAÚJO, Gabriel Henrique da Mota. Efeito anti-tumoral da metformina: caracterização da morte celular por piroptose e da modulação de parâmetros carcinogênicos em células de hepatocarcinoma (HCC). 2021. 82 f., il. Dissertação (Mestrado em Patologia Molecular)—Universidade de Brasília, Brasília, 2021. https://repositorio.unb.br/handle/10482/41070 Português Acesso Aberto A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. application/pdf
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