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Desenho racional de novos peptídeos antiepilépticos bioinspirados da Occidentalina visando a otimização do perfil farmacocinético

Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2020.

Main Author: Schwartz, Matheus Ferroni
Other Authors: Mortari, Márcia Renata
Format: Dissertação
Language: Português
Published: 2021
Subjects:
Peptídeos terapêuticos
Química farmacêutica
Farmacocinética
Occidentalina
Farmacologia
Online Access: https://repositorio.unb.br/handle/10482/41821
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spelling ir-10482-418212021-08-19T17:55:16Z Desenho racional de novos peptídeos antiepilépticos bioinspirados da Occidentalina visando a otimização do perfil farmacocinético Schwartz, Matheus Ferroni Mortari, Márcia Renata matheus.schwartz@gmail.com Peptídeos terapêuticos Química farmacêutica Farmacocinética Occidentalina Farmacologia Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2020. O desenvolvimento de novos peptídeos terapêuticos representa uma área em crescimento na indústria farmacêutica. A alta seletividade característica de peptídeos terapêuticos os torna candidatos interessantes a fármacos potentes e com baixa toxicidade associada. Contudo, peptídeos apresentam um perfil farmacocinético intrínseco precário na maioria das vezes, principalmente devido à alta suscetibilidade à degradação enzimática e baixa biodisponibilidade oral, resultando em valores de meia-vida baixos. Nas últimas décadas, o constante avanço na área de química medicinal possibilitou o desenvolvimento de estratégias já bem estabelecidas para a otimização do perfil farmacocinético de peptídeos terapêuticos. Pesquisas demonstraram que um peptídeo isolado da vespa Polybia occidentalis, denominado Occidentalina-1202, foi capaz de proteger roedores contra crises induzidas por ácido caínico. Até a elaboração desse trabalho, estudos farmacocinéticos do peptídeo Occidentalina não haviam sido realizados. Com base nisso, o objetivo desse trabalho foi desenhar um peptídeo análogo semi-cíclico da Occidentalina, denominado cOccidentalina[5-9], visando otimização do perfil farmacocinético, principalmente na proteção contra ação proteolítica. O perfil de degradação dos peptídeos Occidentalina e cOccidentalina[5-9] foi avaliado por meio de um ensaio de estabilidade em soro. Para quantificação dos peptídeos em amostras contendo soro, foi utilizado um método padronizado de precipitação para extração das proteínas, seguido da análise e quantificação por cromatografia líquida reversa (HPLC) e espectrometria de massas (MS) para identificação dos metabólitos resultantes da degradação. Apesar do desenho visando otimização do perfil farmacocinético, a ciclização da região C-terminal por ligação dissulfeto entre os resíduos 5 e 9 do análogo da Occidentalina resultou em um perfil de estabilidade em soro inferior ao peptídeo original, além da perda significativa do efeito anticonvulsivante. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). There is an increased interest in peptides in pharmaceutical development. Given their attractive specificity profile, peptides represent an exceptional starting point for the development of new potent drugs with little to no side effects. However, peptides often have poor metabolic stability and low bioavailability profiles, leading to sub-optimal half-life values. Over the last decades, the development of new medicinal chemistry techniques enabled the optimization of therapeutic peptides by improving their pharmacokinetic profiles. Previous studies on the Occidentalina peptide, isolated from the social wasp Polybia occidentalis venom, showed its potent anticonvulsant effect in animal models of epilepsy. Prior to this work, the pharmacokinetic profile of the peptide has not been studied. On this work, a semi-cyclic Occidentalina analog was created, cOccidentalina[5-9], aimed at the optimization of the pharmacokinetic profile of the lead peptide, mainly through decreasing its susceptibility to proteolytic degradation. The stability in the serum of the peptides, Occidentalina and cOccidentalina[5-9], were evaluated. The quantitation of the peptides Occidentalina and cOccidentalina at the biological matrix was achieved by precipitation of the proteins of the samples by acetonitrile prior to liquid chromatography and mass spectrometry analysis and identification of the metabolites. The anticonvulsant properties of the analog were assessed by the kainic acid animal model of acute epilepsy. The semi-cyclisation of the lead peptide Occidentalina resulted in a decreased value of half-life and loss of the anticonvulsant effect. 2021-08-19T17:55:15Z 2021-08-19T17:55:15Z 2021-08-19 2020-03 Dissertação SCHWARTZ, Matheus Ferroni. Desenho racional de novos peptídeos antiepilépticos bioinspirados da Occidentalina visando a otimização do perfil farmacocinético. 2020. 75 f., il. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) — Universidade de Brasília, Brasília, 2020. https://repositorio.unb.br/handle/10482/41821 Português Acesso Aberto A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. application/pdf
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