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Análise do perfil de metilação do DNA em pacientes com câncer de mama

O câncer de mama é o câncer mais comum e a principal causa de morte por câncer entre as mulheres, em todo o mundo. Diferentes mutações têm sido relacionadas ao câncer, mas apenas as mutações não conseguem esclarecer a heterogeneidade do câncer de mama. Desta forma, eventos epigenéticos têm sido estu...

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Main Author: ARAÚJO, Nara Barbosa
Other Authors: LIMA FILHO, José Luiz de
Format: masterThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2015
Subjects:
câncer de mama
DNA metiltransferases
metilação do DNA
metilação global
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/13867
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id ir-123456789-13867
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spelling ir-123456789-138672018-10-31T22:08:21Z Análise do perfil de metilação do DNA em pacientes com câncer de mama ARAÚJO, Nara Barbosa LIMA FILHO, José Luiz de MARTINS, Danyelly Bruneska Gondim câncer de mama DNA metiltransferases metilação do DNA metilação global O câncer de mama é o câncer mais comum e a principal causa de morte por câncer entre as mulheres, em todo o mundo. Diferentes mutações têm sido relacionadas ao câncer, mas apenas as mutações não conseguem esclarecer a heterogeneidade do câncer de mama. Desta forma, eventos epigenéticos têm sido estudados em tecido mamário cancerígeno. A metilação do DNA é a regulação epigenética mais estudada e bem compreendida, sendo catalisado pelas enzimas da família das DNA Metiltransferases; principalmente DNMT1, DNMT3A, e DNMT3B. Além disso, DNMT2 (TRDMT1), inicialmente considerada como um membro desta família foi mais tarde descrita como uma tRNA metiltransferase e, até o momento, pouco se sabe sobre a sua função. O objetivo deste estudo foi determinar o perfil de metilação do DNA em 31 pacientes com câncer de mama ductal invasivo e 04 tecidos saudáveis obtidos a partir da mama oposta. Os níveis globais de metilação foram observados por meio de um ensaio de ELISA, enquanto que os níveis de expressão das DNMTs (DNMT1, DNMT2 e DNMT3B) foram determinados por PCR em tempo real. Os níveis de expressão gênica também foram analisados para BRCA1, BRCA2, ERBB2 e ERBB4. Todos estes parâmetros foram correlacionados com os dados dos pacientes e as características intrínsecas dos tumores. Nossos resultados mostram que a metilação global em tumores de mama é significativamente menor em comparação com os tecidos saudáveis da mama (p = 0,0034). DNMT1 e DNMT3B foram mais expressos no tecido de carcinoma mamário (p = 0,0034; p = 0,0031, respectivamente), sendo o nível de DNMT3B significativamente maior (p = 0,0391) do que o nível de DNMT1. Apenas DNMT1 exibiu uma correlação com a metilação global, apesar de ser inversa. Além disso, a expressão das DNMTs apresentou uma forte correlação positiva com BRCA1 e apenas a DNMT2 mostrou estar relacionada com BRCA2. Pacientes submetidos a terapias adjuvantes apresentaram uma diminuição significativa na expressão de DNMT2 (p = 0,0013), indicando uma redução dos níveis de metilação em moléculas de tRNA. História familiar de câncer de mama foi a única variável independente que se correlacionou com os níveis de DNMT1 (p = 0,0043), sendo maior em pacientes com risco hereditário. Nossos resultados apontam para um importante papel das DNMTs no câncer de mama e mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos subjacentes envolvidos no processo de metilação que contribuem para o desenvolvimento e progressão do câncer de mama. FACEPE Breast cancer is the most common cancer and the leading cause of cancer deaths among women worldwide. Different mutations were related to breast cancer, but only their presence cannot explain de heterogeneity of this cancer. Then, epigenetic events have been studied in breast cancer tissues. DNA methylation is the most studied and well-understood epigenetic regulation, being catalysed by DNA methyltransferases family; mainly DNMT1, DNMT3A, and DNMT3B. Besides, DNMT2 (TRDMT1), initially thought to be a member of this family, was later described as a RNA methyltransferase and so far, little is known about its function. The aim of this study was to determine the DNA methylation profile in 31 patients with Invasive Ductal Breast Cancer and 04 healthy tissues obtained from the opposite breast. Tests were performed for global methylation levels through an ELISA assay and for the expression levels of DNMTs (DNMT1, DNMT2 and DNMT3B) by real-time PCR. Gene expression was also analysed for BRCA1, BRCA2, ERBB2 and ERBB4. All these parameters were correlated with patient‘s data and intrinsic characteristics of the tumours. Our results show that global methylation in breast tumours is significant lower compared to breast healthy tissues (p= 0.0034). DNMT1 and DNMT3B (p=0.0034; p=0.0031, respectively) showed high expression in breast cancer tissue, being DNMT3B level significantly higher (p=0.0391) than DNMT1 level. Only DNMT1 exhibit a correlation with the global methylation, despite inversely related. In addition, DNMTs presented a tightly positive correlation with BRCA1 and only DNMT2 seems to be related with BRCA2. Patients submitted to adjuvant therapies showed a significant decrease in DNMT2 expression (p=0.0013), indicating reduced methylation levels in tRNA molecules. Family history of breast cancer was the only independent variable that correlated to DNMT1 level (p=0.0043), being higher in patients with hereditary risk. Our results points to an important role of DNMTs in breast cancer and further studies are necessary to elucidate the underlying mechanisms involved in methylation process, contributing to breast cancer development and progression. 2015-05-08T14:45:19Z 2015-05-08T14:45:19Z 2015-03-31 masterThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/13867 por Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude
institution REPOSITORIO UFPE
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ARAÚJO, Nara Barbosa
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