Repercussões metabólicas em doenças hepáticas crônicas
O fígado é o centro executor metabólico mais importante do organismo, e, por esta razão, é alvo de uma miríade de agentes tóxicos, infecciosos ou não. Com isso, tanto distúrbios metabólicos externos ao órgão têm potencial para afetar o funcionamento do fígado, quanto injúria hepática pode afetar...
| Main Author: | FONSECA, Caíque Silveira Martins da |
|---|---|
| Other Authors: | LIMA, Vera Lúcia de Menezes |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | por |
| Published: |
Universidade Federal de Pernambuco
2016
|
| Subjects: | |
| Online Access: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/16902 |
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ir-123456789-16902 |
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ir-123456789-169022018-11-06T17:40:11Z Repercussões metabólicas em doenças hepáticas crônicas FONSECA, Caíque Silveira Martins da LIMA, Vera Lúcia de Menezes HUI, David Y. http://lattes.cnpq.br/2995567853489237 http://lattes.cnpq.br/8429792710135888 Esquistossomose mansônica hepatoesplênica Doença hepática gordurosa não alcoólica Resistência à Insulina Obesidade Metabolismo lipídico Hepatosplenic mansonic schistosomiasis Non-alcoholic liver disease Insulin resistance Obesity Lipid Metaolism O fígado é o centro executor metabólico mais importante do organismo, e, por esta razão, é alvo de uma miríade de agentes tóxicos, infecciosos ou não. Com isso, tanto distúrbios metabólicos externos ao órgão têm potencial para afetar o funcionamento do fígado, quanto injúria hepática pode afetar o metabolismo geral do organismo. Entretanto a forma como acontece esta interação de duas vias entre fígado é o resto do organismo não está clara sob diversos aspectos. A esquistossomose mansônica é uma doença infecto-parasitária crônica cujos efeitos mais graves têm gênese na injúria hepática, principalmente na fase hepatoesplênica. No entanto, sabe-se muito pouco sobre suas repercussões metabólicas. Do outro lado deste cenário, diversos distúrbios metabólicos crônicos, em boa parte relacionados ao equilíbrio energético do organismo, contribuem para o surgimento de doença hepática, das quais a mais prevalente é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar as repercussões metabólicas dos distúrbios hepáticos causados por esquistossomose mansônica hepatoesplênica e pela doença hepática gordurosa não alcoólica. Para tanto, duas linhas de ação foram utilizadas. A primeira baseou-se na investigação da influência do polimorfismo da apolipoproteína E sobre o metabolismo lipídico/ lipoproteico e pela investigação da resistência à insulina e sua relação com os distúrbios nos lipídios plasmáticos de sujeitos com esquistossomose hepatoesplênica. Pacientes tiveram os genótipos da apolipoproteína E identificados e lipídios plasmáticos medidos. Foi observado que o referido polimorfismo poderia influenciar no metabolismo lipídico e que as modificações causadas pelos alelos ε2 e ε4 são contundentes, porém suprimidas na avaliação geral da população devido à alta frequência do alelo ε3. Outro coorte de pacientes com esquistossomose mansônica hepatoesplênica teve insulina, glicose e lipídeos plasmáticos quantificados e o resultados demonstraram que, nestes sujeitos, há evidente desregulação na ação da insulina, pela hiperinsulinemia observada. Interessantemente, distúrbios no metabolismo geralmente associados com o quadro de resistência à insulina não foram observados. A segunda linha de ação utilizou diferentes dietas hiperlipídicas, ricas em ácidos graxos, colesterol e/ou sacarose, em camundongos para investigar a interação entre obesidade, resistência à insulina e inflamação, e o desenvolvimento e progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica. Foram utilizadas medições antropométricas, quantificação de lipídeos, glicose e insulina plasmáticos, teste de tolerância à glicose, histologia de fígado e tecido adiposo e análise da expressão de diversos genes relacionados à inflamação e metabolismo de fígado e tecido adiposo de forma a obter um panorama das interações metabólicas e da maneira como os diferentes compostos poderiam influenciar nestes processos. Foi observado que a dieta rica em ácidos graxos causou maior desregulação do tecido adiposo e resistência à insulina, enquanto que a dieta rica em sacarose induziu maior inflamação hepática e a dieta rica em colesterol provocou fibrose no fígado, mas sem o mesmo grau de inflamação. Nas diferentes abordagens foi possível observar que o comprometimento do funcionamento hepático esteve relacionado com a desregulação do metabolismo energético, pela observação de modificações no metabolismo lipídico e resistência à insulina. No caso específico do estudo com modelo animal, foi possível observar, adicionalmente, que efeitos específicos podem ser gerados em decorrência da utilização de moléculas diferentes. CAPEs Liver is the most important metabolic executor center of the body, and, therefore, is the target of a myriad of toxic agents, infectious or not. In this scenario, the metabolic disorders outside of this organ have the potential to affect liver function. Similarly, but through the other way, liver injury can affect general metabolism of the organism. However, it is not clear in many aspects how this two-way interaction between liver is the rest of the body happens. Schistosomiasis mansoni is an infectious parasitic disease whose most serious chronic effects are generated by liver injury, especially in the hepatosplenic phase. Nevertheless, we know very little about its metabolic consequences. On the other side of this scenario, several chronic metabolic disorders, largely related to the energy balance of the body, contribute to the emergence of liver disease, of which the most prevalent is the non-alcoholic fatty liver disease. Thus, the aim of this study was to investigate the metabolic effects of chronic liver disorders caused by hepatosplenic mansonic schistosomiasis and for non-alcoholic fatty liver disease. For this, two lines of action were used. The first was based on the investigation of the influence of apolipoprotein E on lipid/lipoprotein metabolism and research of insulin resistance and its relation to the disturbances in plasma lipids of subjects with chronic hepatosplenic schistosomiasis. Patients had the apolipoprotein E genotypes identified and plasma lipid levels measured. It was observed that the referred polymorphism could influence lipid metabolism and that significant changes are caused by ε2 and ε4 alleles, but suppressed in the overall assessment of the population due to the high frequency of ε3 allele. Another cohort of patients with hepatosplenic mansonic schistosomiasis had insulin, glucose and lipid plasma levels quantified. The results showed that, in these subjects, there are obvious disruption in insulin action, by the observed hyperinsulinemia. Interestingly, metabolism disorders commonly associated with insulin resistance were not observed. The second line of action employed different hyperlipidemic diets, which were rich in fatty acids, cholesterol and / or sucrose, in mice to investigate the interaction between obesity, insulin resistance and inflammation and the development and progression of non- alcoholic fatty liver disease. Anthropometric measurements, quantification of lipids, glucose and insulin plasma levels, glucose tolerance test, histology of liver and adipose tissue, and analysis of the expression of various genes related to inflammation and metabolism on liver and adipose tissue were done in order to obtain an overview of the metabolic interactions and how the different compounds could influence these processes. It was observed that the diet rich in fatty acids caused more disruption of the adipose tissue metabolism and insulin resistance, while the sucrose-rich diet induced higher hepatic inflammation and the high cholesterol diet led to liver fibrosis, but without the same degree of inflammation. The different approaches showed that impaired liver function was related to the disruption of energy metabolism, by the observed changes in lipid metabolism and insulin resistance. In the specific case of the study with animal models, it was observed, additionally, specific effects that may be generated due to the use of different molecules. 2016-05-09T12:51:26Z 2016-05-09T12:51:26Z 2015-11-11 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/16902 por Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Bioquimica e Fisiologia |
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O fígado é o centro executor metabólico mais importante do organismo, e, por esta
razão, é alvo de uma miríade de agentes tóxicos, infecciosos ou não. Com isso, tanto
distúrbios metabólicos externos ao órgão têm potencial para afetar o funcionamento
do fígado, quanto injúria hepática pode afetar o metabolismo geral do organismo.
Entretanto a forma como acontece esta interação de duas vias entre fígado é o resto
do organismo não está clara sob diversos aspectos. A esquistossomose mansônica é
uma doença infecto-parasitária crônica cujos efeitos mais graves têm gênese na injúria
hepática, principalmente na fase hepatoesplênica. No entanto, sabe-se muito pouco
sobre suas repercussões metabólicas. Do outro lado deste cenário, diversos distúrbios
metabólicos crônicos, em boa parte relacionados ao equilíbrio energético do
organismo, contribuem para o surgimento de doença hepática, das quais a mais
prevalente é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. Sendo assim, o objetivo
deste trabalho foi avaliar as repercussões metabólicas dos distúrbios hepáticos
causados por esquistossomose mansônica hepatoesplênica e pela doença hepática
gordurosa não alcoólica. Para tanto, duas linhas de ação foram utilizadas. A primeira
baseou-se na investigação da influência do polimorfismo da apolipoproteína E sobre
o metabolismo lipídico/ lipoproteico e pela investigação da resistência à insulina e sua
relação com os distúrbios nos lipídios plasmáticos de sujeitos com esquistossomose
hepatoesplênica. Pacientes tiveram os genótipos da apolipoproteína E identificados e
lipídios plasmáticos medidos. Foi observado que o referido polimorfismo poderia
influenciar no metabolismo lipídico e que as modificações causadas pelos alelos ε2 e
ε4 são contundentes, porém suprimidas na avaliação geral da população devido à alta
frequência do alelo ε3. Outro coorte de pacientes com esquistossomose mansônica
hepatoesplênica teve insulina, glicose e lipídeos plasmáticos quantificados e o
resultados demonstraram que, nestes sujeitos, há evidente desregulação na ação da
insulina, pela hiperinsulinemia observada. Interessantemente, distúrbios no
metabolismo geralmente associados com o quadro de resistência à insulina não foram
observados. A segunda linha de ação utilizou diferentes dietas hiperlipídicas, ricas em
ácidos graxos, colesterol e/ou sacarose, em camundongos para investigar a interação
entre obesidade, resistência à insulina e inflamação, e o desenvolvimento e
progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica. Foram utilizadas medições
antropométricas, quantificação de lipídeos, glicose e insulina plasmáticos, teste de
tolerância à glicose, histologia de fígado e tecido adiposo e análise da expressão de
diversos genes relacionados à inflamação e metabolismo de fígado e tecido adiposo
de forma a obter um panorama das interações metabólicas e da maneira como os
diferentes compostos poderiam influenciar nestes processos. Foi observado que a
dieta rica em ácidos graxos causou maior desregulação do tecido adiposo e
resistência à insulina, enquanto que a dieta rica em sacarose induziu maior inflamação
hepática e a dieta rica em colesterol provocou fibrose no fígado, mas sem o mesmo
grau de inflamação. Nas diferentes abordagens foi possível observar que o
comprometimento do funcionamento hepático esteve relacionado com a desregulação
do metabolismo energético, pela observação de modificações no metabolismo lipídico
e resistência à insulina. No caso específico do estudo com modelo animal, foi possível
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