Staff View: Inibição seletiva da catepsina S atenua ateroscleroses em camundongos deficientes na apolipoproteína e com doença renal crônica

Inibição seletiva da catepsina S atenua ateroscleroses em camundongos deficientes na apolipoproteína e com doença renal crônica

Doença renal crônica acelera o desenvolvimento de ateroscleroses. A catepsina S é uma potente protease que quebra as fibras de elastina na parede das artérias e gera peptídeos bioativos de elastina, promovendo inflamação e calcificação vascular. Objetivo: Verificar os efeitos da inibição seletiva da...

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Main Author:	FIGUEIREDO, Jose Luiz de
Other Authors:	LIMA FILHO, José Luiz de
Format:	doctoralThesis
Language:	por
Published:	UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO 2016
Subjects:	Doença renal crônica. Catepsina S. Inflamação e aterosclerose Chronic Kidney Disease. Cathepsin S. Inflammation and Atherosclerosis
Online Access:	https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/17155
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spelling	ir-123456789-171552018-10-31T20:44:45Z Inibição seletiva da catepsina S atenua ateroscleroses em camundongos deficientes na apolipoproteína e com doença renal crônica FIGUEIREDO, Jose Luiz de LIMA FILHO, José Luiz de Doença renal crônica. Catepsina S. Inflamação e aterosclerose Chronic Kidney Disease. Cathepsin S. Inflammation and Atherosclerosis Doença renal crônica acelera o desenvolvimento de ateroscleroses. A catepsina S é uma potente protease que quebra as fibras de elastina na parede das artérias e gera peptídeos bioativos de elastina, promovendo inflamação e calcificação vascular. Objetivo: Verificar os efeitos da inibição seletiva da catepsina S nas ateroscleroses de camundongos deficientes em apolipoproteína E (ApoE-/-) com doença renal crônica. Método: A doença renal crônica foi induzida por nefrectomia subtotal (5/6) em camundongos ApoE-/-, alimentados com uma dieta com alto teor de gorduras e colesterol. Os camundongos hipercolesterolêmicos, com doença renal crônica receberam essa dieta misturada com 6,6 ou 60 mg / kg do inibidor seletivo da catepsina S - RO5444101 ou a mesma dieta sem o inibidor seletivo da catepsina S (controle). Resultados: Camundongos com doença renal crônica tinham níveis plasmáticos significativamente mais elevados de osteopontina, osteocalcina e osteoprotegerina (204%, 148%, e 55%, respectivamente; p<0,05), que foram inibidos pelo RO5444101 (60%, 40%, e 36%, respectivamente; P<0,05). Imagens moleculares fluorescentes revelaram uma redução significativa na atividade da catepsina em camundongos tratados. O RO5444101 diminuiu também a atividade osteogênica. Avaliação histológica na placa aterosclerótica demonstrou que o RO5444101 reduziu a imunorreatividade da catepsina S (P<0,05), a degradação da elastina (P=0.01), o tamanho da placa (P=0.01), a acumulação de macrófagos (P<0,01), o fator de diferenciação do crescimento-15 (P=0.0001), a calcificação (atividade da fosfatase alcalina), P<0,01; e a osteocalcina, P<0,05). Além disso, o inibidor da catepsina S ou o siRNA significativamente diminuiu a expressão do fator de diferenciação do crescimento-15 e a proteína quimiotáctica de monócitos-1 numa linha de células de macrófagos de camundongos e macrófagos primários humanos. Conclusão: A inibição seletiva da catepsina S atenua a progressão de lesões ateroscleróticas em camundongos deficientes em apolipoproteína E com doença renal crônica. Chronic kidney disease accelerates the development of atherosclerosis. Cathepsin S is a potent protease that cleaves elastin in the arteries wall and generates bioactive elastin peptides, promoting vascular inflammation and calcification. Objective: To verify the effects of selective inhibition of cathepsin S in atherosclerosis in apolipoprotein E deficient (ApoE-/-) mice with chronic kidney disease. Methods: chronic kidney disease was induced by a subtotal (5/6) nephrectomy in a high-fat high-cholesterol fed ApoE-/- mice. Hypercholesterolemic mice with CRD received a diet admixed with 6.6 or 60 mg/kg of the selective cathepsin S inhibitor RO5444101 or a diet without the selective inibidor of the catepsina S (control). Results: chronic kidney disease mice had significantly higher plasma levels of osteopontin, osteocalcin, and osteoprotegerin (204%, 148%, and 55%, respectively; P<0.05), which were inhibited by RO5444101 (60%, 40%, and 36%, respectively; P<0.05). Near-infrared fluorescence molecular imaging revealed a significant reduction in cathepsin activity in treated mice. RO5444101 decreased osteogenic activity. Histologic assessment in atherosclerotic plaque demonstrated that RO5444101 reduced immunoreactive cathepsin S (P<0.05), elastin degradation (P<0.01), plaque size (P<0.01), macrophage accumulation (P<0.01), growth differentiation factor-15 (P<0.0001), and calcification, alkaline phosphatase activity, (P<0.01); osteocalcin, (P<0.05). Furthermore, cathepsin S inhibitor or siRNA significantly decreased expression of growth differentiation factor-15 and monocyte chemotactic protein-1 in a murine macrophage cell line and human primary macrophages. Conclusion: The selective inhibition of cathepsin S attenuates the progression of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E deficient mice with chronic kidney disease 2016-06-27T19:16:23Z 2016-06-27T19:16:23Z 2015-08-24 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/17155 por Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude
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