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Cilostazol, um inibidor da PDE3, melhora função vascular em animais espontaneamente hipertensos: papel da via do óxido nítrico

Os inibidores das fosfodiesterases têm sido apontados como ferramentas terapêuticas promissoras em algumas doenças cardiovasculares. O cilostazol é um inibidor da fosfodiesterase 3 (PDE3) que além de apresentar efeitos antiplaquetários, possui atividade antioxidante, antiproliferativa, anti-inflamat...

Full description

Main Author: ALVES, Fernanda Elizabethe dos Ramos
Other Authors: XAVIER, Fabiano Elias
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2018
Subjects:
Hipertensão
Endotélio vascular
Óxido nítrico
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/27631
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spelling ir-123456789-276312018-11-22T05:06:13Z Cilostazol, um inibidor da PDE3, melhora função vascular em animais espontaneamente hipertensos: papel da via do óxido nítrico ALVES, Fernanda Elizabethe dos Ramos XAVIER, Fabiano Elias http://lattes.cnpq.br/1618617858994872 http://lattes.cnpq.br/4166941401353957 Hipertensão Endotélio vascular Óxido nítrico Os inibidores das fosfodiesterases têm sido apontados como ferramentas terapêuticas promissoras em algumas doenças cardiovasculares. O cilostazol é um inibidor da fosfodiesterase 3 (PDE3) que além de apresentar efeitos antiplaquetários, possui atividade antioxidante, antiproliferativa, anti-inflamatória e vasodilatadora. O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito do tratamento crônico com cilostazol sobre pressão arterial e a função vascular de animais espontaneamente hipertensos (SHR). Aos quatro meses, os animais foram divididos em dois grupos experimentais, um controle (SHR-CON) e um grupo tratado com cilostazol (100mg/kg/dia, durante 8 semanas) (SHR-Cilo). A pressão arterial foi medida nos animais acordados a partir de cateter inserido na artéria femoral. A função vascular foi avaliada em artérias mesentéricas de resistência, através do método descrito por Mulvany & Halpern (1977). . A produção de óxido nítrico e de ânions superóxido foi medida através da fluorescência emitida pelo DAF-2 e pelo DHE, respectivamente. A expressão da PDE3 e da eNOS foi medida através de Western blot. A pressão arterial não foi alterada após o tratamento com cilostazol. Entretanto, no grupo tratado com cilostazol houve um aumento no relaxamento dependente do endotélio induzido por acetilcolina. A pré-incubação das artérias com apamina (1μM), TRAM- 34 (1μM) ou L-NAME (100μM) inibiu o relaxamento em maior proporção nas artérias de animais tratados. O relaxamento ao isoproterenol foi maior no grupo SHR-Cilo, sendo essa diferença bloqueada na presença de L-NAME. O relaxamento ao nitroprussiato de sódio, NPS (1 nmol/L - 10 μmol/), foi maior nas artérias do grupo SHR-Cilo, sugerindo maior sensibilidade do musculo liso ao óxido nítrico. A resposta contrátil à noradrenalina (0.1 nmol/L to 10 μmol/L) foi semelhante entre os grupos SHR-CON e SHR-Cilo, porém a potencialização desta resposta em presença de LNAME foi maior no grupo SHR-Cilo. A resposta vasodilatadora à forskolina (1 nmol/L to 10 μmol/L) foi semelhante entre os grupos. Embora, as expressões das isoformas das enzimas PDE3A e eNOS não tenham apresentado diferenças entre os grupos, a detecção de NO foi maior nas artérias do grupo SHR-Cilo. Por outro lado, a produção de ânions superóxido foi semelhante entre os grupos SHR-CON e SHRCilo. Esses dados em conjunto sugerem que o tratamento com cilostazol em SHR promove melhora na função vascular, apesar de não interferir na redução da pressão arterial. É possível sugerir que o tratamento com cilostazol melhora a sinalização endotélio-músculo liso através de uma maior produção de óxido nítrico e da maior sensibilidade do musculo liso vascular a este fator vasodilatador derivado do endotélio. CAPES Phosphodiesterase (PDE) inhibitors have been suggested as promising therapeutic tools in some cardiovascular diseases. Cilostazol is a selective PDE3 inhibitor that besides presenting antiplatelet effects, has antioxidant, antiproliferative, anti-inflammatory and vasodilator activity. The present study aimed to evaluate the effect of chronic treatment with cilostazol on blood pressure (BP) and the vascular function of spontaneously hypertensive animals (SHR). Four-month-old SHR were divided into two experimental groups, control (SHR-CON) and cilostazol-treated rats (SHRCilo) (100 mg/kg/day, for 8 weeks). BP was measured in awake rats from a catheter inserted in the femoral artery. Vascular function was evaluated in mesenteric arteries of resistance (MRA), using the method described by Mulvany & Halpern (1977). The nitric oxide (NO) production and superoxide anions (O₂⁻) generation were measured through DAF-2- and DHE-emitted fluorescence, respectively. PDE3 and eNOS expressions were measured by Western blot. BP was unaltered by cilostazol treatment. However, SHR-Cilo showed increased endothelium-dependent relaxation to acetylcholine in MRA. Preincubation of arteries with apamin (1μM), TRAM-34 (1μM) or L-NAME (100μM) inhibited relaxation to a greater extent in MRA from SHRCilo. Relaxation to isoproterenol was greater in SHR-Cilo, but this difference was blocked in the presence of L-NAME. Relaxation to sodium nitroprusside was also greater in MRA of SHR-Cilo. Contractile responses to noradrenaline were similar between SHR-CON and SHR-Cilo, but the potentiation of this response by L-NAME was greater in SHR-Cilo MRA. The vasodilatory response to forskolin was similar in both groups. Although the expression of PDE3A and eNOS showed no differences between groups, the NO detection production was greater in SHR-Cilo arteries. On the other hand, the O₂⁻ generation was similar between SHR-CON and SHR-Cilo. Taken together these data suggest that cilostazol treatment reverses endothelial function in SHR by a NO/cGMP-dependent mechanism and fortifies the existence of a crosstalk between AMPc and GMPc. In conclusion, this actions of cilostazol may, in part, contribute to the beneficial effect for the prevention/treatment of vascular disorders that occur in hypertension. 2018-11-21T19:49:47Z 2018-11-21T19:49:47Z 2016-09-29 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/27631 por embargoedAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Bioquimica e Fisiologia
institution REPOSITORIO UFPE
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