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Disfunção mitocondrial: estudo sobre a interação entre a restrição proteica materna e o desequilíbrio oxidativo no tronco encefálico da prole

Extensivos estudos vêm mostrando a influência de estímulos ambientais durante as fases críticas de desenvolvimento do sistema nervoso central no surgimento/progressão de doenças na vida adulta, incluindo as cardiovasculares. Uma das hipóteses está relacionada a modificação de padrões moleculares e c...

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Main Author: FERREIRA, Diorginis José Soares
Other Authors: LAGRANHA, Cláudia Jacques
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2018
Subjects:
Mitocôndria
Estresse oxidativo
Tronco encefálico
Restrição proteica
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/27710
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spelling ir-123456789-277102018-11-23T05:05:15Z Disfunção mitocondrial: estudo sobre a interação entre a restrição proteica materna e o desequilíbrio oxidativo no tronco encefálico da prole FERREIRA, Diorginis José Soares LAGRANHA, Cláudia Jacques http://lattes.cnpq.br/2737315410968125 http://lattes.cnpq.br/6948293729993446 Mitocôndria Estresse oxidativo Tronco encefálico Restrição proteica Extensivos estudos vêm mostrando a influência de estímulos ambientais durante as fases críticas de desenvolvimento do sistema nervoso central no surgimento/progressão de doenças na vida adulta, incluindo as cardiovasculares. Uma das hipóteses está relacionada a modificação de padrões moleculares e celulares na tentativa de preparar o indivíduo ao ambiente que será exposto posteriormente (resposta adaptativa preditiva). Nesse contexto, nosso laboratório tem voltado seus esforços em entender como a restrição proteica materna modula o equilíbrio oxidativo da prole em diferentes fases da vida. No sistema nervoso central, o tronco encefálico tem se destacado devido sua importância na regulação do controle central cardiovascular, onde o estresse oxidativo está intimamente relacionado à hipertensão neurogênica através da desregulação da resposta autonômica. O estresse oxidativo é um estado celular caracterizado pelo desequilíbrio entre produção e remoção de elementos oxidantes (espécies reativas), sendo a mitocôndria uma das principais fontes produtoras dessas espécies reativas. Diante disso, o presente estudo foi desenvolvido para avaliar os efeitos da restrição proteica nos períodos críticos do desenvolvimento (gestação e lactação) sobre a função mitocondrial e o equilíbrio oxidativo do tronco encefálico de forma imediata e tardia. Ratas gestantes da linhagem Wistar foram alimentadas ad libitum com dieta normoproteica (NP; caseína 17%) ou hipoproteica (LP; caseína 8%) durante toda gestação e lactação. Ao desmame e aos 128 dias depois, os filhotes machos foram eutanaziados e o tronco encefálico rapidamente removido para as análises da bioenergética mitocondrial, produção de espécies reativas, potencial elétrico de membrana mitocondrial (ΔΨm), biomarcadores de estresse oxidativo e defesa antioxidante. Ao desmame, a restrição proteica materna induziu uma disfunção na bioenergética mitocondrial. Animais que sofreram o insulto nutricional apresentaram menor capacidade de consumo de oxigênio e produção de ATP. A esses, associam-se a menor oferta de cofatores reduzidos à cadeia transportadora de elétrons e a diminuição do ΔΨm. Quanto ao equilíbrio oxidativo, a restrição proteica desencadeou um aumento na produção de espécies reativas e redução na capacidade antioxidante não enzimática e estado redox, fato que culminou na oxidação apenas de proteínas. Aos 150 dias, os animais que sofreram a restrição proteica materna ainda apresentavam disfunção na bioenergética mitocondrial. Entretanto, a menor capacidade fosforilativa não fora associada a menor oferta de cofatores reduzidos, mas ao desacoplamento mitocondrial desencadeado pela proteína desacopladora 2 (UCP2), o que gradualmente reduz o ΔΨm e compromete a conservação de energia. A produção de espécies reativas mitocondriais manteve-se aumentada e, agora, somada ao aumento na produção de oxido nítrico e redução da dismutação do superóxido desencadearem grande oxidação a lipídeos. Em resumo, nossos resultados indicam que a disfunção mitocondrial se inicia imediatamente após o insulto nutricional e pode comprometer gradualmente a condução de prótons, conservação de energia, integridade de lipídios e levar à disfunção no tronco encefálico durante o envelhecimento. CAPES Several studies have been demonstrating the relationship between enviromental stimulus during critical development periods of central nervous system on the rise and progression of diseases later in life, including the cardiovascular. One of the hypotheses is related to molecular and cellular changes in the attempt to prepare the organism to the following enviroment (predictive adaptive response). In this context, ou laboratory has focused on understand how the maternal protein restriction modulates the offspring oxidative balace in different life periods. In the central nervous system, the brainstem has standed out due its role in the regulation of the central cardiovascular control, wherein the oxidative stress is close related to the autonomic dysregulation-induced neurogenic hypertension. The oxidative stress is a cellular condition characterized by the imbalance between production and removal of oxidant elements (reactive species), being the mitochondria one of the major producers of those species. Thereby, the current study was performed to evaluate the immediate and extended effects of the protein restriction during critical development periods (gestation and lactation) upon the immediate and late consequences in the mitochondrial bioenergetics and the oxidative balance in the brainstem. Pregnant Wistar rats were fed ad libitum with normoprotein (NP; 17% protein-casein) or low-protein (LP; 8% protein-casein) diet throughout pregnancy and lactation periods. At weaning and 128 days later, the male offsprings were euthanized and the brainstem was quickly removed to assess the mitochondria bioenergetics, reactive species (RS) production, mitochondrial electric membrane potential (ΔΨm), oxidative stress biomarkers and antioxidant defense. At weaning, maternal protein restriction induced a mitochondrial dysfunction. Animals that suffered the nutritional insult presented lower oxygen consumption capacity and ATP production. These results were associated to the reduction in the reduced cofactors supply to electrical transporter chain and to the ΔΨm reduction. Regarding oxidative balance, the protein restriction triggered an increase in the reactive species production and a decrease in the non-enzymatic antioxidant capacity and redox status, which together, culminated in the oxidative damage only to protein. At 150 days of life, the animals that suffered the maternal protein restriction still showed a dysfunction in the mitochondrial bioenergetics. At this age, the lower phosphorylation capacity was not associated to the reduced cofactors supply, but for the mitochondrial uncoupling by uncoupling protein 2 (UCP2) which gradually reduces the ΔΨm and compromises the energy conservation. The mitochondrial reactive species production was keept augmented, which added to the increase in the nitric oxide production and to the superoxide dismutation reduction triggered a cogent lipid oxidation. In summary, our results indicate that the mitochondrial dysfunction begins immediatly after nutritional insult and may gradually compromise the proton conduction, energy conservation, lipid integrity, leading to brainstem dysfunction during ageing. 2018-11-22T21:27:03Z 2018-11-22T21:27:03Z 2017-07-25 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/27710 por openAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Neuropsiquiatria e Ciencia do Comportamento
institution REPOSITORIO UFPE
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Estresse oxidativo
Tronco encefálico
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FERREIRA, Diorginis José Soares
Disfunção mitocondrial: estudo sobre a interação entre a restrição proteica materna e o desequilíbrio oxidativo no tronco encefálico da prole
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