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Avaliação da atividade antitumoral de derivados do tiazol, tiazolinonas e tiossemicarbazonas

O câncer, doença de característica genética, é marcada por um crescimento celular desordenado que ocorre após alterações pontuais no DNA em regiões responsáveis pelo crescimento e diferenciação da célula. No presente trabalho, foi avaliada a citotoxicidade, em células tumorais, de trinta novas moléc...

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Main Author: SANTANA, Temístocles Italo de
Other Authors: SILVA, Teresinha Gonçalves da
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2019
Subjects:
Câncer
Tiazóis
Citotoxicidade
Atividade antitumoral
Mecanismo de ação
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/30667
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spelling ir-123456789-306672019-05-14T05:05:56Z Avaliação da atividade antitumoral de derivados do tiazol, tiazolinonas e tiossemicarbazonas SANTANA, Temístocles Italo de SILVA, Teresinha Gonçalves da LEITE, Ana Cristina Lima http://lattes.cnpq.br/2589950857580377 http://lattes.cnpq.br/8298663599011575 Câncer Tiazóis Citotoxicidade Atividade antitumoral Mecanismo de ação O câncer, doença de característica genética, é marcada por um crescimento celular desordenado que ocorre após alterações pontuais no DNA em regiões responsáveis pelo crescimento e diferenciação da célula. No presente trabalho, foi avaliada a citotoxicidade, em células tumorais, de trinta novas moléculas pertencentes a três classes de compostos: tiossemicarbazonas, tiazolinonas e tiazóis. A seletividade dos compostos mais ativos foi avaliada em células mononucleares do sangue periférico (CMSP) e em hemácias, em seguida, foi investigado os possíveis mecanismos de ação in vitro e in vivo do composto mais promissor. In vitro foram avaliados o ciclo celular, fragmentação do DNA, medida do potencial transmembrânico mitocondrial e ensaio da apoptose. In vivo foram realizados o ensaio de toxidade não-clínica aguda e atividade antitumoral em animais portadores do carcinoma ascítico de Ehrlich. O mecanismo de ação in vivo foi avaliado pelos mesmos métodos in vitro e, também foram realizadas análises hematológicas, bioquímicas e histopatológicas. Doze moléculas apresentaram-se promissoras na citotoxicidade e todas foram mais seletivas para as linhagens tumorais do que para as células normais. O derivado MB 1.4 foi escolhido para os estudos in vitro em linhagem do tipo K562 e ele foi capaz de induzir despolarização mitocondrial, parada de ciclo celular na fase G1, fragmentação do DNA e apoptose nas concentrações de 17 e 34 μM. In vivo, o derivado MB 1.4 apresentou DL50 de aproximadamente 500 mg/kg. Sobre o tumor ascítico de Ehrlich ele não reduziu a quantidade de células tumorais, porém reduziu a viabilidade celular, induziu apoptose nas doses de 5 e 10 mg/kg e degradação celular na dose de 20 mg/kg, parada de ciclo celular nas fazes S (5 e 10 mg/kg) e G2/M (20 mg/kg), fragmentação do DNA e despolarização mitocondrial. Foram observadas alterações histológicas no rim e no fígado dos animais submetidos ao ensaio antitumoral, apesar disso, não foram observadas alterações bioquímicas e eritrocitárias. Entretanto, houve aumento dos leucócitos totais e redução das plaquetas na dose de 20 mg/kg. O derivado MB 1.4 é uma molécula inédita e um candidato a fármaco anticâncer promissor. Contudo, estudos mais aprofundados devem ser realizados para elucidar melhor seu mecanismo de ação e sua segurança farmacológica. FACEPE Cancer, a disease of genetic trait, is marked by disordered cell growth that occurs after point changes in the DNA in regions responsible for cell growth and differentiation. In the present work, cytotoxicity was evaluated in tumor cells of thirty new molecules belonging to three classes of compounds: thiosemicarbazones, thiazolinones and thiazoles. The selectivity of the most active compounds was evaluated in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and in red blood cells, and the possible mechanisms of in vitro and in vivo action of the most promising compound were investigated. Cell cycle, DNA fragmentation, mitochondrial transmembrane potential measurement and apoptosis assay were evaluated in vitro. In vivo, the acute non-clinical toxicity and antitumor activity in animals with Ehrlich's ascitic carcinoma were performed. The mechanism of action in vivo was evaluated by the same in vitro methods and hematological, biochemical and histopathological analyzes were also performed. Twelve molecules were promising in cytotoxicity and all were more selective for tumor lines than for normal cells. The compound MB 1.4 was chosen for the in vitro studies in K562 type strain and was able to induce mitochondrial depolarization, G1 phase cell cycle arrest, DNA fragmentation and apoptosis at concentrations of 17 and 34 μM. In vivo, MB 1.4 had LD50 of approximately 500 mg / kg. On Ehrlich's ascites tumor, he did not reduce the number of tumor cells, but reduced cell viability, induced apoptosis at doses of 5 and 10 mg / kg and cell degradation at a dose of 20 mg / kg, cell cycle arrest at the S (5 and 10 mg / kg) and G2 / M (20 mg / kg), DNA fragmentation and mitochondrial depolarization. Histological changes were observed in the kidney and liver of the animals submitted to the antitumor assay; however, no biochemical and erythrocytic changes were observed. However, total leukocytes increased and platelets reduced at a dose of 20 mg / kg. MB 1.4 derivative is an unpublished molecule and a promising anticancer drug candidate. However, further studies should be performed to better elucidate its mechanism of action and its pharmacological safety 2019-05-13T22:37:15Z 2019-05-13T22:37:15Z 2018-02-28 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/30667 por embargoedAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas
institution REPOSITORIO UFPE
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Avaliação da atividade antitumoral de derivados do tiazol, tiazolinonas e tiossemicarbazonas
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