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Nova geração de derivados da Ftalimida: planejamento, síntese e avaliação biológica

Doenças negligenciadas são um conjunto de doenças infecciosas que afetam regiões tropicais e subtropicais de países com economias em desenvolvimento. Dentre este conjunto de afecções, destaca-se a Doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Sua transmissão acontece na maioria das v...

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Main Author: SANTOS, Ignes Regina dos
Other Authors: LEITE, Ana Cristina Lima
Format: masterThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2019
Subjects:
Ftalimidas
Tiossemicarbazonas
Doença de Chagas
Planejamento e Síntese de Fármacos
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32111
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spelling ir-123456789-321112019-09-03T05:05:03Z Nova geração de derivados da Ftalimida: planejamento, síntese e avaliação biológica SANTOS, Ignes Regina dos LEITE, Ana Cristina Lima CARDOSO, Marcos Veríssimo de Oliveira http://lattes.cnpq.br/4701427720742315 http://lattes.cnpq.br/8115160528911145 http://lattes.cnpq.br/8873017504163975 Ftalimidas Tiossemicarbazonas Doença de Chagas Planejamento e Síntese de Fármacos Doenças negligenciadas são um conjunto de doenças infecciosas que afetam regiões tropicais e subtropicais de países com economias em desenvolvimento. Dentre este conjunto de afecções, destaca-se a Doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Sua transmissão acontece na maioria das vezes por picada do inseto vetor (triatomíneo), quando este está infectado. O fármaco atualmente utilizado na quimioterapia da doença é o benzonidazol, mas este não é eficaz em estágios mais avançados da doença. Fato este que evidencia a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos para a sua terapêutica. Nossa proposta consistiu em desenvolver uma série de compostos, utilizando como blocos principais de construção as estruturas privilegiadas ftalimida e tiossemicarbazona, a fim de produzir 24 moléculas híbridas com atividade anti-T.cruzi frente à forma tripomastigota. Após a síntese da ftalimida, foram realizadas reações de ftalimida com oito diferentes halo-acetofenonas, tendo sido cada um destes oito novos compostos adquiridos submetidos a nova reação com três diferentes tiossemicarbazidas substituídas, sendo obtidos por fim as 24 moléculas de interesse. Foram realizados para os compostos finais, testes de CC₅₀ frente a células de linhagem macrofágica e IC₅₀ frente as formas epimastigota e tripomastigota de T.cruzi. Dentre os 24 compostos finais testados a maioria apresentou atividade. Seis destes apresentaram para a forma tripomastigota (na qual o parasita se encontra na corrente sanguínea do infectado) índices de seletividade maiores que o fármaco de referência atualmente utilizado (benzonidazol), com IC₅₀ entre 3,60 e 20,39. O composto destaque na série foi o IRSF.03 (IC50 = 3,60), que se mostrou seis vezes mais seletivo para tripomastigotas T.cruzi que o benzonidazol (IS=11,21), com IS de 68,22. CAPES Neglected diseases are a cluster of infectious diseases that affect tropical and subtropical regions of countries at developing economies. Among this set of affections, Chagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, stands out. Its transmission happens most often through insect vector (triatomine) when it is infected. The drug currently used in the chemotherapy of the disease is benzonidazole, is not effective at ore advanced stages of the disease. This fact highlights the need for new drugs development for its therapeutics. Our proposal was to develop a series of compounds using phthalimide and thiosemicarbazone as the main building blocks in order to produce 24 hybrid molecules with anti-T.cruzi activity against the trypomastigote form. After the synthesis of phthalimide, phthalimide reactions were performed with eight different halo-acetophenones, each of the latter being newly acquired and reacted with three different substituted thiosemicarbazides, and finally obtained as 24 molecules of interest. For the final compounds, CC₅₀ testes were tested against cells of macrophagic lineage and IC50 as epimastigote and trypomastigote forms of T.cruzi. Among the 24 final compounds tested, the most of them showed activity. Six of these presented greater selectivity indexes than the reference-drug (benzonidazole) for the trypomastigote form, with IC₅₀ between 3,60 and 20,39. The promissory compound in the series was IRSF.03 (IC₅₀ = 3,60), which was six times more selective for T.cruzi trypomastigotes than benzonidazole (SI = 11.21), with SI of 68.22. 2019-09-02T19:30:07Z 2019-09-02T19:30:07Z 2018-02-28 masterThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32111 por embargoedAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas
institution REPOSITORIO UFPE
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