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Síntese, caracterização e avaliação da atividade anti-inflamatória de inéditos derivados Indol-N-Acilhidrazônicos

A inflamação é uma resposta fisiológica a lesões e agentes infecciosos, que desencadeiam uma série de sinalizações intracelulares. Muitas doenças estão associadas a um processo inflamatório e o uso de anti-inflamatórios é comum nas mais diversas situações em que a inflamação está envolvida, com o ob...

Full description

Main Author: MORAES, Ana Daura Travassos de Oliveira
Other Authors: LIMA, Maria do Carmo Alves de
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2019
Subjects:
Farmacologia
Inflamação
N-acilhidrazonas
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32549
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spelling ir-123456789-325492019-09-12T05:06:14Z Síntese, caracterização e avaliação da atividade anti-inflamatória de inéditos derivados Indol-N-Acilhidrazônicos MORAES, Ana Daura Travassos de Oliveira LIMA, Maria do Carmo Alves de MOREIRA, Diogo Rodrigo de Magalhães http://lattes.cnpq.br/3217334682366390 http://lattes.cnpq.br/7568400311889864 Farmacologia Inflamação N-acilhidrazonas A inflamação é uma resposta fisiológica a lesões e agentes infecciosos, que desencadeiam uma série de sinalizações intracelulares. Muitas doenças estão associadas a um processo inflamatório e o uso de anti-inflamatórios é comum nas mais diversas situações em que a inflamação está envolvida, com o objetivo principal de prevenir lesões de tecidos saudáveis. No entanto, muitos efeitos adversos têm sido associados ao uso dos medicamentos disponíveis. Desta forma, o desenvolvimento de novos fármacos se torna necessário. Nesse sentido, as N-acilhidrazonas e os indóis destacam-se como estruturas privilegiadas que atuam em vários pontos da cascata da inflamação, reduzindo a exacerbação da resposta inflamatória. Neste trabalho são apresentados a síntese, a caracterização e a avaliação do potencial antiinflamatório in vitro, in vivo e in silico de novos derivados indol-N-acilhidrazônicos. Foram sintetizadas 10 novas estruturas (LQIT-D.T.01-10), com rendimentos de reação satisfatórios, obtidos através da reação de condensação. Estudos in vitro revelaram a ausência de citotoxicidade dos compostos contra macrófagos da linhagem J774. No teste de linfoproliferação o LQIT-D.T.01 e LQIT-D.T.02 mostraram inibição da proliferação de linfócitos de 62,7% (± 3,5) e 50,7% (± 2), respectivamente. Os resultados dos ensaios de inibição da COX mostraram que o composto LQIT-D.T.02 é um inibidor seletivo para a COX-2 em comparação ao LQIT-D.T.01. Os resultados do docking molecular sugerem que os compostos LQIT-D.T.01 e LQIT-D.T.02 interagem com o sítio ativo da COX-1 em diferentes conformações. Os ensaios de inflamação aguda in vivo foram adotados para a confirmação da atividade antiinflamatória. O composto LQIT-D.T.02 apresentou melhores resultados na supressão do edema em todas as concentrações testadas e foi capaz de induzir uma inibição do edema de 100% após 5 horas de injeção de carragenina na dose de 30 mg.kg-1. Além dos resultados experimentais, análises in silico sugerem que os compostos LQITD. T.01 e LQIT-D.T.02 apresentam um perfil bem equilibrado entre farmacodinâmica e farmacocinética. Assim, nossos resultados preliminares revelaram a potencialidade da LQIT-D.T.02 como um novo derivado seletivo da COX-2 na modulação do processo inflamatório. FACEPE Inflammation is a physiological response from lesions and infectious agents, which trigger a series of intracellular signalling. Many diseases are associated with an inflammatory process and the use of anti-inflammatories is commom for the most diverse situations in which inflammation is involved with the main purpose of prevent healthy tissue lesions. However, many adverse effects have been associated with the use of the available drugs. In this way, the development of new drugs becomes emerging. In this sense, N-acylhydrazones and indoles stand out as privileged structures acting at various points in the inflammation cascade, reducing the exacerbation of the inflammatory response. This work shows the synthesis, characterization and evaluation of anti-inflammatory in vitro, in vivo and in silico potential of novel indole-N-acylhydrazone derivatives. Ten new structures (LQITD. T.01 - 10) were synthesized, with satisfactory reaction yields obtained through the condensation reaction. In vitro studies have revealed the absence of cytotoxicity of compounds against macrophages of the J774 line. The lymphoproliferation assay LQIT-D.T.01 and LQIT-D.T.02 showed inhibition of lymphocyte proliferation of 62.7% (± 3.5) and 50.7% (± 2), respectively, when compared to dexamethasone that showed inactivation of 74.6% (± 2.4). The results of the COX inhibition assays showed that compound LQIT-D.T.02 is a selective inhibitor for COX-2 compared to LQIT-D.T.01. The molecular docking results suggest compounds LQIT-D.T.01 and LQIT-D.T.02 interact with the active site of COX-1 in different conformations. In vivo acute inflammation assays were adopted for the confirmation of the anti-inflammatory activity. Compound LQIT-D.T.02 showed better results in suppressing edema at all tested concentrations and was able to induce an edema inhibition of 100% after 5 hours of carrageenan injection at the 30 mg kg⁻¹ dosage. In addition to experimental results, in silico analysis suggest that compounds LQIT-D.T.01 and LQIT-D.T.02 present a well-balanced profile between pharmacodynamics and pharmacokinetics. Thus, our preliminary results revealed the potentiality of LQIT-D.T.02 as a new COX-2 selective derivative in the modulation of the inflammatory process. 2019-09-11T17:36:28Z 2019-09-11T17:36:28Z 2018-07-17 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32549 por embargoedAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pós Graduação Rede Nordeste de Biotecnologia - RENORBIO
institution REPOSITORIO UFPE
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Inflamação
N-acilhidrazonas
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MORAES, Ana Daura Travassos de Oliveira
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