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Análise funcional do polimorfismo rs2306969 (-6951C>T) na região regulatória do gene codificador da α1,3/4-Fucosiltransferase humana associada ao carcinoma invasivo de mama

Glicanos fucosilados sintetizados pela α1,3/4-fucosiltransferase (FUT3) desempenham papéis importantes nos processos de metástase e vigilância imunológica no câncer. Estudo realizado em pacientes com câncer de mama invasivo mostrou que FUT3 está reduzida em tumores mamários quando comparados a tecid...

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Main Author: NASCIMENTO, Jéssica Catarine Frutuoso do
Other Authors: ROCHA, Cíntia Renata Costa
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2019
Subjects:
Mamas – Câncer
Polimorfismo
Marcadores biológicos de tumor
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/33683
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id ir-123456789-33683
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spelling ir-123456789-336832019-09-27T05:01:34Z Análise funcional do polimorfismo rs2306969 (-6951C>T) na região regulatória do gene codificador da α1,3/4-Fucosiltransferase humana associada ao carcinoma invasivo de mama NASCIMENTO, Jéssica Catarine Frutuoso do ROCHA, Cíntia Renata Costa BELTRÃO, Eduardo Isidoro Carneiro http://lattes.cnpq.br/2373556796432701 http://lattes.cnpq.br/8356963705328584 Mamas – Câncer Polimorfismo Marcadores biológicos de tumor Glicanos fucosilados sintetizados pela α1,3/4-fucosiltransferase (FUT3) desempenham papéis importantes nos processos de metástase e vigilância imunológica no câncer. Estudo realizado em pacientes com câncer de mama invasivo mostrou que FUT3 está reduzida em tumores mamários quando comparados a tecidos normais. A análise da região promotora do gene codificador da FUT3 revelou que o alelo minoritário T no polimorfismo rs2306969 (-6951C>T) está associado à presença da doença, mas a sua influência na expressão da proteína é desconhecida. O objetivo deste trabalho foi avaliar o impacto do polimorfismo rs2306969 (-6951C>T) na transcrição e expressão proteica da α1,3/4-fucosiltransferase em paciente com carcinomas invasivos de mama e investigar as possíveis consequências dos diferentes níveis desta enzima sobre características fenotípicas tumorais em diferentes populações. A possível influência dos diferentes genótipos do polimorfismo rs2306969 sobre a expressão proteica em células tumorais mamárias foi avaliada in vitro através do ensaio do gene repórter Luciferase e ex vivo pela análise das expressões gênica e proteica de FUT3 em 29 tumores mamários invasivos. Ambos os sistemas demonstraram que o polimorfismo rs2306969 não modifica significativamente a expressão de FUT3. Após a análise da relação entre a expressão tumoral desta enzima e as características histopatológicas da doença em 47 pacientes brasileiras, a expressão de FUT3 se mostrou maior em pacientes diagnosticados antes dos 50 anos e naqueles que não apresentaram invasão vascular. Adicionalmente, dados clínicos e de expressão gênica de duas coortes independentes de pacientes com câncer de mama (METABRIC, 1904 pacientes; TCGA, 816 pacientes) foram obtidos e esta mesma análise foi realizada. Para a coorte METABRIC, os níveis de FUT3 se mostraram elevados em pacientes jovens (idade < 50 anos) e em tumores com maior grau histológico. Já para a coorte TCGA, a expressão de FUT3 foi maior em pacientes com estágios tumorais I e II e que não apresentaram envolvimento linfonodal. Em ambas as coortes os tumores positivos para os receptores de estrógeno e progesterona apresentaram menores níveis de FUT3. Já os tumores positivos para HER-2 apresentaram maior expressão deste gene. Análises uni- e multivariadas mostraram que a expressão elevada do FUT3 está consistentemente relacionada à menor sobrevida global dos pacientes quem compõem a coorte TCGA e o subgrupo de pacientes triplo-negativos da população METABRIC. Estes dados apontam para o uso potencial do FUT3 como biomarcador prognóstico nesta doença. CAPES CNPq Fucosylated glycans synthesized by α1,3 4-fucosyltransferase (FUT3) play an important role in metastasis and in cancer immune surveillance. Study conducted in patients with invasive breast cancer showed that FUT3 is reduced in mammary tumors when compared to normal tissues. Analysis of FUT3-encoding gene’s promoter region revealed that the minority allele T in the polymorphism rs2306969 (-6951C> T) is associated with the presence of the disease. This study aimed to evaluate the impact of the polymorphism rs2306969 (-6951C> T) in the transcription and protein expression of α1,3/4-fucosyltransferase in patients with invasive breast carcinomas and to investigate the possible consequences of different enzyme levels on tumor phenotypic characteristics in different populations. The possible influence of different genotypes of rs2306969 polymorphism on protein expression in mammary tumor cells was evaluated in vitro by Luciferase reporter assay and ex vivo by the analysis of FUT3 gene and protein expression in 29 invasive mammary tumors. Both systems demonstrated that rs2306969 polymorphism does not significantly modify FUT3 expression. After analyzing the relationship between tumor expression of this enzyme and the disease histopathological characteristics in 47 Brazilian patients, FUT3 expression was higher in patients diagnosed before age 50 and in those who did not present vascular invasion. In addition, clinical and gene expression data from two independent cohorts of breast cancer patients (METABRIC, 1904 patients; TCGA, 816 patients) were obtained and the same analysis was performed. For METABRIC cohort, FUT3 levels were elevated in young patients (age <50 years) and in tumors with high histological grade. For TCGA cohort, the expression of FUT3 was higher in patients with tumor stages I and II and who did not present lymph node involvement. In both cohorts, tumors positive to estrogen and progesterone receptors had lower FUT3 levels. In contrary, HER-2 positive tumors showed higher expression of this gene. Uni- and multivariate analyses showed that elevated FUT3 expression is consistently associated to reduced overall survival in the patients that compose the TCGA cohort and the triple-negative subgroup of the METABRIC population. These data point out to the potential use of FUT3 as a prognostic biomarker in this disease. 2019-09-26T17:10:54Z 2019-09-26T17:10:54Z 2019-02-22 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/33683 por embargoedAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude
institution REPOSITORIO UFPE
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NASCIMENTO, Jéssica Catarine Frutuoso do
Análise funcional do polimorfismo rs2306969 (-6951C>T) na região regulatória do gene codificador da α1,3/4-Fucosiltransferase humana associada ao carcinoma invasivo de mama
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