Mecanismos moleculares da fibrose renal em ratos submetidos à inflamação durante o desenvolvimento : possíveis estratégias terapêuticas
A endotoxemia materna durante a gestação pode programar doença renal crônica (DRC) na prole adulta, além de torná-la mais sensível a insultos pós-natais. A fibrose renal é a principal característica da DRC e é resultante do desequilíbrio entre a produção/degradação de matriz extracelular (MEC). A te...
| Main Author: | FARIAS, Juliane Silva de |
|---|---|
| Other Authors: | PAIXÃO, Ana Durce Oliveira da |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | por |
| Published: |
Universidade Federal de Pernambuco
2019
|
| Subjects: | |
| Online Access: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35309 |
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ir-123456789-353092019-11-21T05:17:01Z Mecanismos moleculares da fibrose renal em ratos submetidos à inflamação durante o desenvolvimento : possíveis estratégias terapêuticas FARIAS, Juliane Silva de PAIXÃO, Ana Durce Oliveira da VIEIRA FILHO, Leucio Duarte http://lattes.cnpq.br/0392187239191698 http://lattes.cnpq.br/0776428301178079 http://lattes.cnpq.br/4162837199448101 α-Tocoferol Células-tronco mesenquimais Fibrose renal A endotoxemia materna durante a gestação pode programar doença renal crônica (DRC) na prole adulta, além de torná-la mais sensível a insultos pós-natais. A fibrose renal é a principal característica da DRC e é resultante do desequilíbrio entre a produção/degradação de matriz extracelular (MEC). A terapia com antioxidantes e com células-tronco mesenquimais (MSCs) podem ser importantes na prevenção/tratamento da fibrose. Dessa forma, investigou-se os impactos da endotoxemia materna durante a gestação sobre as vias regulatórias da deposição de MEC na lesão renal na vida adulta da prole, bem como sobre a função protetora de MSCs obtidas de animais adultos. Para isso, ratos machos Wistar adultos foram obtidos de mães controles (C) ou submetidas à administração de lipopolissacarídeo (LPS - L) durante a gestação. No 1º protocolo, as mães também foram tratadas com α-tocoferol (T) durante a gestação, para obtenção dos grupos C, L, CT e LT, nos quais foi avaliado a programação de fibrose renal na prole adulta. No 2º protocolo, a prole adulta foi submetida a obstrução ureteral unilateral (OUU) e tratada ou não com apocinina (A), cujos grupos foram designados C, L, CA e LA. Nestes grupos foi avaliado o papel do tratamento pré-natal no desenvolvimento de dano renal produzido pela OUU. No 3º protocolo, foram isoladas MSCs da prole adulta que foram administradas em um grupo de ratos controles submetidos à OUU, surgindo os grupos Sham, OUU, O+MSC-C, O+MSC-L, nos quais foi avaliado a capacidade protetora das MSCs sobre a fibrose renal. A endotoxemia materna induziu, na prole adulta, proteinúria e elevação da pressão arterial sistólica, bem como aumentou a deposição de colágeno intersticial no tecido renal simultaneamente à elevação da expressão da isoforma 2 da NADPH oxidase, do TGF-β e da atividade da metaloproteinase de matriz-2 (MMP-2). Essas alterações foram prevenidas pelo tratamento materno com α-tocoferol. Além disso, a OUU elevou a deposição de colágeno no rim contralateral apenas na prole L que foi acompanhada de uma maior atividade da NADPH oxidase. Adicionalmente, a deposição de colágeno foi normalizada diante da administração de apocinina, inibidor desta enzima. As MSCs obtidas de ratos submetidos à endotoxemia materna apresentaram efeitos protetores na lesão renal induzida pela OUU de maneira semelhante as MSCs controles. Esses efeitos incluem prevenção da diminuição do clearance de creatinina, redução da deposição colágeno no cortéx renal, e diminuição da expressão proteica do TGF-β e IL-6. No rim contralateral, as MSCs de ambas origens preveniram a elevação da NADPH oxidase, contudo apenas as MSCs controles diminuiram a expressão da MMP-2. Esses dados nos permitem concluir que a endotoxemia materna induz desenvolvimento de fibrose renal na vida adulta, aumenta danos renais produzido pela obstrução ureteral unilateral, bem como, diminui a capacidade de células-tronco mesenquimais modular metaloproteinase de matriz-2 na fibrose renal. FACEPE Maternal endotoxemia during pregnancy may induce chronic kidney disease (CKD) in adult offspring, in addition to making it more susceptible to postnatal injury. Renal fibrosis is a hall mark of CKD and results from imbalance between the production and degradation of extracellular matrix (ECM). Antioxidant therapy and mesenchymal stem cells (MSCs) may have an important role in the prevention/treatment of fibrosis. Thus, we investigated the impact of maternal endotoxemia during pregnancy on regulatory pathways correlated to ECM deposition in renal injury of adult offspring, as well as, the protective function of MSCs obtained from adult animals. For this, adult male Wistar rats were obtained from Control (C) dams or mothers submitted to lipopolysaccharide (LPS - L) administration during gestation. In the first protocol, to evaluate renal fibrosis, dams were also treated with α-tocopherol (T) during gestation, to obtain adult offspring designated C, L, CT and LT. In a second protocol, to evaluate the role of prenatal LPS treatment on renal damage induced by unilateral ureteral obstruction (UUO), adult offspring were submitted to UUO and additionally were treated with apocynin (A), comprising the groups designated C, L, CA and LA. Finally, in a third protocol, to assess the protective ability of MSCs on renal fibrosis, MSCs were obtained from Control and LPS-exposed adult rats to be administered in rats submitted to UUO, emerging groups Sham, UUO, O+MSC-C and O+MSC-L. Maternal endotoxemia induced proteinuria and elevation of systolic blood pressure, as well as increased deposition of interstitial collagen in renal tissue of adult offspring. Simultaneously it was observed elevation of NADPH oxidase isoform 2 and TGF-β expressions, as well as elevation in Matrix metalloproteinases-2 (MMP-2) activity. These changes were prevented by maternal treatment with α-tocopherol. Additionally, it was observed that UUO increased collagen deposition in the contralateral kidney only in L group, which presented elevated NADPH oxidase activity. It was also observed that NADPH oxidase inhibition prevented collagen deposition UUO-induced. In addition, we have identified that MSCs obtained from rats submitted to intrauterine endotoxemia have protective effects on UUO-induced renal injury similarly to control CTMs. These effects included improved creatinine clearance, reduced renal cortical collagen deposition and downregulated TGF-β and IL-6 expressions. In addition, it was observed that in the contralateral kidney, MSCs from both origins were able to prevent elevation of NADPH oxidase activity, however only the control MSCs were able to decrease MMP-2 expression. These data indicate that maternal endotoxemia induces renal fibrosis in adult life, increases renal damage due to unilateral ureteral obstruction, as well as decreases the ability of mesenchymal stem cells to modulate matrix metalloproteinase 2 in renal fibrosis. 2019-11-20T18:04:21Z 2019-11-20T18:04:21Z 2019-02-22 doctoralThesis FARIAS, Juliane Silva de. Mecanismos moleculares da fibrose renal em ratos submetidos à inflamação durante o desenvolvimento: possíveis estratégias terapêuticas. 2019. Tese (Doutorado em Bioquímica e Fisiologia) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2019. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35309 por embargoedAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Bioquimica e Fisiologia |
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REPOSITORIO UFPE |
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α-Tocoferol Células-tronco mesenquimais Fibrose renal |
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α-Tocoferol Células-tronco mesenquimais Fibrose renal FARIAS, Juliane Silva de Mecanismos moleculares da fibrose renal em ratos submetidos à inflamação durante o desenvolvimento : possíveis estratégias terapêuticas |
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A endotoxemia materna durante a gestação pode programar doença renal crônica (DRC) na prole adulta, além de torná-la mais sensível a insultos pós-natais. A fibrose renal é a principal característica da DRC e é resultante do desequilíbrio entre a produção/degradação de matriz extracelular (MEC). A terapia com antioxidantes e com células-tronco mesenquimais (MSCs) podem ser importantes na prevenção/tratamento da fibrose. Dessa forma, investigou-se os impactos da endotoxemia materna durante a gestação sobre as vias regulatórias da deposição de MEC na lesão renal na vida adulta da prole, bem como sobre a função protetora de MSCs obtidas de animais adultos. Para isso, ratos machos Wistar adultos foram obtidos de mães controles (C) ou submetidas à administração de lipopolissacarídeo (LPS - L) durante a gestação. No 1º protocolo, as mães também foram tratadas com α-tocoferol (T) durante a gestação, para obtenção dos grupos C, L, CT e LT, nos quais foi avaliado a programação de fibrose renal na prole adulta. No 2º protocolo, a prole adulta foi submetida a obstrução ureteral unilateral (OUU) e tratada ou não com apocinina (A), cujos grupos foram designados C, L, CA e LA. Nestes grupos foi avaliado o papel do tratamento pré-natal no desenvolvimento de dano renal produzido pela OUU. No 3º protocolo, foram isoladas MSCs da prole adulta que foram administradas em um grupo de ratos controles submetidos à OUU, surgindo os grupos Sham, OUU, O+MSC-C, O+MSC-L, nos quais foi avaliado a capacidade protetora das MSCs sobre a fibrose renal. A endotoxemia materna induziu, na prole adulta, proteinúria e elevação da pressão arterial sistólica, bem como aumentou a deposição de colágeno intersticial no tecido renal simultaneamente à elevação da expressão da isoforma 2 da NADPH oxidase, do TGF-β e da atividade da metaloproteinase de matriz-2 (MMP-2). Essas alterações foram prevenidas pelo tratamento materno com α-tocoferol. Além disso, a OUU elevou a deposição de colágeno no rim contralateral apenas na prole L que foi acompanhada de uma maior atividade da NADPH oxidase. Adicionalmente, a deposição de colágeno foi normalizada diante da administração de apocinina, inibidor desta enzima. As MSCs obtidas de ratos submetidos à endotoxemia materna apresentaram efeitos protetores na lesão renal induzida pela OUU de maneira semelhante as MSCs controles. Esses efeitos incluem prevenção da diminuição do clearance de creatinina, redução da deposição colágeno no cortéx renal, e diminuição da expressão proteica do TGF-β e IL-6. No rim contralateral, as MSCs de ambas origens preveniram a elevação da NADPH oxidase, contudo apenas as MSCs controles diminuiram a expressão da MMP-2. Esses dados nos permitem concluir que a endotoxemia materna induz desenvolvimento de fibrose renal na vida adulta, aumenta danos renais produzido pela obstrução ureteral unilateral, bem como, diminui a capacidade de células-tronco mesenquimais modular metaloproteinase de matriz-2 na fibrose renal. |
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