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Planejamento, síntese e atividade imunomoduladora de novos derivados tiazoquinolínicos em PBMCs do sangue periférico de voluntários saudáveis

A síntese de moléculas híbridas é uma estratégia para obtenção de moléculas mais eficientes devido à união de núcleos farmacofóricos sabidamente relacionados a uma atividade farmacológica. Na literatura, existem trabalhos que comprovam a ação anti-inflamatória dos núcleos quinolínicos e tiazolidínic...

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Main Author: SILVA, Sandra Elizabeth Barbosa da
Other Authors: PITTA, Ivan da Rocha
Format: masterThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2019
Subjects:
Anti-inflamatório
Inflamação
Molécula híbrida
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35323
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spelling ir-123456789-353232019-11-26T05:11:03Z Planejamento, síntese e atividade imunomoduladora de novos derivados tiazoquinolínicos em PBMCs do sangue periférico de voluntários saudáveis SILVA, Sandra Elizabeth Barbosa da PITTA, Ivan da Rocha PITTA, Marina Galdino da Rocha PEREIRA, Michelly Cristiny http://lattes.cnpq.br/6566251482162875 http://lattes.cnpq.br/0925726638062356 http://lattes.cnpq.br/6491144323495041 http://lattes.cnpq.br/2732440502722790 Anti-inflamatório Inflamação Molécula híbrida A síntese de moléculas híbridas é uma estratégia para obtenção de moléculas mais eficientes devido à união de núcleos farmacofóricos sabidamente relacionados a uma atividade farmacológica. Na literatura, existem trabalhos que comprovam a ação anti-inflamatória dos núcleos quinolínicos e tiazolidínicos, sozinhos e associados a outros núcleos. No tratamento para combater a inflamação é utilizado principalmente anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e glicocorticoides, relacionados a efeitos adversos, sendo os principais: dano gastrointestinal e osteoporose, respectivamente. O presente trabalho tem por finalidade o planejamento, síntese e caracterização de novos derivados tiazoquinolínicos – híbrido com núcleo tiazolidínico e quinolínico – a elucidação estrutural dessas moléculas e a modulação de citocinas relacionadas a cascata inflamatória. A elucidação molecular de todos os compostos coube à técnicas de RMN¹H e ¹³C, IV, HPLC e MALDI-TOF/MS. Foram sintetizadas cinco novas moléculas híbridas da série LPSF/ZKD, após a elucidação estrutural das moléculas, três dessas, LPSF/ZKD2, LPSF/ZKD4 e LPSF/ZKD7, nas concentrações de 50μM e 100μM, foram aprovadas com viabilidade superior a 90%, no teste de citotoxicidade pela metodologia MTT. Esses mesmos compostos foram submetidos a testes de modulação das citocinas IFN-γ, IL-17A, IL-6 e IL-10, titulando-as no sobrenadante de cultura de 48h de PBMCs de voluntários sadios, através da técnica de ELISA sanduíche. Na etapa de modulação de citocinas os compostos tiazoquinolínicos parecem reduzir a produção de citocinas IL-10, IL-6, IFN-γ e resultados menos expressivos para a IL-17A, nas duas concentrações, no entanto, não se encontrou significância nos valores de redução, provavelmente em decorrência da baixa amostragem, n=3. Os compostos LPSF/ZKD2 50μM e LPSF/ZKD4 100μM apresentaram melhores resultados de inibição em comparação ao mitógeno (CD3/CD28), sendo para IL-6 - 94% e 96%, enquanto para IFN-γ – 62% e 77%, respectivamente por composto. Sendo assim, por possuir perfil anti-inflamatório, esses compostos podem ser futuramente explorados em ensaios de amostras de PBMCs de pacientes com doenças inflamatórias e testes in vivo em modelo animal para uma melhor avaliação como modulador de citocinas e sua possível intervenção nessas enfermidades. The synthesis of hybrid molecules is a strategy for obtaining more efficient molecules due to the union of pharmacophoric nuclei known to be related to a pharmacological activity. In the literature, there are studies that prove the anti-inflammatory action of the quinoline and thiazolidine nuclei, alone and associated with other nuclei. In the treatment to fight inflammation is mainly used non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and glucocorticoids, related to adverse effects, being the main: gastrointestinal damage and osteoporosis, respectively. The present work aims at the planning, synthesis and characterization of new thiazoquinoline derivatives - thiazolidine and quinoline nucleus hybrid - the structural elucidation of these molecules and modulation of cytokines related to the inflammatory cascade. The molecular elucidation of all compounds was performed by ¹³CRMN and ¹H, IR, HPLC and MALDI-TOF / MS techniques. Five new hybrid molecules of the LPSF/ZKD series were synthesized after the structural elucidation of the molecules, three of them, LPSF/ZKD2, LPSF/ZKD4 and LPSF/ZKD7, at concentrations of 50μM and 100μM, were approved with viability greater than 90% in the MTT cytotoxicity test. These same compounds were subjected to IFN-γ, IL-17A, IL-6 and IL-10 cytokine modulation tests, titrating them to the 48h culture supernatant of PBMCs from healthy volunteers using the sandwich ELISA technique. In the cytokine modulation stage thiazoquinoline compounds appear to reduce the production of IL-10, IL-6, IFN-γ cytokines and less expressive results for IL-17A at both concentrations, however, no significance was found in the values of reduction, probably due to low sampling, n = 3. The compounds LPSF / ZKD2 50μM and LPSF / ZKD4 100μM showed better inhibition results compared to mitogen (CD3 / CD28), being for IL-6 - 94% and 96%, while for IFN-γ - 62% and 77%, respectively per compound. Therefore, due to their anti-inflammatory profile, these compounds may be further explored in PBMC sample assays from patients with inflammatory diseases and in vivo animal model tests for a better evaluation as a cytokine modulator and its possible intervention in these diseases. 2019-11-25T19:15:26Z 2019-11-25T19:15:26Z 2019-08-28 masterThesis SILVA, Sandra Elizabeth Barbosa da. Planejamento, síntese e atividade imunomoduladora de novos derivados tiazoquinolínicos em PBMCs do sangue periférico de voluntários saudáveis. 2019. Dissertação (Mestrado em Inovação Terapêutica) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2019. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35323 por embargoedAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica
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