Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de 1,3- tiazóis e 4-tiazolidinonas
Há uma variedade de heterociclos utilizados atualmente na terapêutica e a investigação desses núcleos têm se tornado crescente e promissora. O presente trabalho descreve a investigação de compostos bioativos utilizando-se de dois grupamentos farmacofóricos, são eles: as 4-tiazolidinonas (série LR 01...
| Main Author: | SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de |
|---|---|
| Other Authors: | LEITE, Ana Cristina Lima |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | por |
| Published: |
Universidade Federal de Pernambuco
2019
|
| Subjects: | |
| Online Access: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35386 |
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ir-123456789-35386 |
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ir-123456789-353862019-11-30T05:11:22Z Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de 1,3- tiazóis e 4-tiazolidinonas SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de LEITE, Ana Cristina Lima RÊGO, Moacyr Jesus Barreto de Melo CARDOSO, Marcos Veríssimo de Oliveira http://lattes.cnpq.br/4282886653555780 http://lattes.cnpq.br/8115160528911145 http://lattes.cnpq.br/7233767393471644 http://lattes.cnpq.br/8873017504163975 Tiazolidinonas Tiazóis Compostos bioativos Há uma variedade de heterociclos utilizados atualmente na terapêutica e a investigação desses núcleos têm se tornado crescente e promissora. O presente trabalho descreve a investigação de compostos bioativos utilizando-se de dois grupamentos farmacofóricos, são eles: as 4-tiazolidinonas (série LR 01-18) e os 1,3-tiazóis (série DLT 01-22). Inicialmente, planejou-se vinte e duas moléculas do tipo 1,3-tiazóis, os quais foram sintetizadas e devidamente caracterizadas. Uma série de 18 tiazolidinonas também foi utilizada nesse trabalho. As substituições realizadas nas tiazolidinonas foram nas posições N3 e C5 do anel heterociclo, enquanto que para a série dos tiazóis, explorou-se as substituições ao longo do grupo aril. As duas séries foram então avaliadas frente à atividade antineoplásica e a série dos tiazóis foi também avaliada frente à atividade anti-T. cruzi. Quanto à atividade anti-T.cruzi dos tiazóis, duas cepas foram utilizadas: cepa Y de tripomastigotas sanguíneas e as formas intracelulares da cepa Tulahuen, e a toxicidade avaliada em fibroblastos L929. As moléculas que apresentaram os melhores resultados frente à forma tripomastigota foram DLT-02, DLT-03, DLT-04, DLT-11 e DLT-13, já frente à cepa Tulahuen, o composto DLT-10 destacou-se na triagem e, posteriormente, teve o seu CC₅₀ calculado com o valor de 8,13 μM. Com relação à atividade neoplásica da série LR, realizou-se uma triagem, concentração única de 10M, em sete linhagens neoplásicas: K562, MOLT-4, HL-60, MCF-7, SKMEL-28, PANC-1 e T47d. O controle positivo utilizado foi a Doxorrubicina. Os compostos foram mais ativos nas linhagens de células hematopoiéticas quando comparados às linhagens de tumores sólidos, e, o destaque foi para o composto LR-14. O valor encontrado da CI₅₀ de LR-14 frente a linhagem MOLT-4 foi de 7,97μM ± 1,04 e em K562 CI50 foi de 20,96 μM ± 5,84. Nenhum dos compostos apresentou citoxicidade na dose de 100 μM em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Em leucemia mielóide crônica (K562), o composto LR-14 induziu parada na fase celular S/G2/M nas duas concentrações testadas (20 M e 30 M). Os tiazóis foram aliados em oito linhagens neoplásicas: MOLT-4, HL-60, HL-60mx1, MM1S, SKMEL-28, DU145, MCF-7 e T47d. O composto DLT-02 apresentou valor de viabilidade celular inferior a 59% frente a MOLT-4, DU145 e HL-60mx1. Para linhagem MOLT-4, a sua CI₅₀ foi calculado em 8,03 ± 3,49 μM, já frente a DU145, revelou-se a CI₅₀ no valor de 6.04 ± 1.15 μM. Percebeu-se a capacidade do DLT-02 em diminuir, cerca de 10%, a formação de novas colônias em células DU145, bem como a indução de morte de células, devido a presença de núcleos picnóticos. Além disso, após 72h de tratamento e utilizando a CI₅₀ e o dobro dessa concentração, verificou-se 20% a 30% de células mortas, sendo a maior parte por necrose/apoptose tardia. Com relação ao ciclo celular, o composto parece não influenciar significativamente tanto na concentração da CI50, bem como no dobro desta. Portanto, dentro da série de tializidinonas, destaca-se o composto LR-14 frente à células K562, enquanto que para os tiazóis, o destaque vai para o composto DLT-02 frente à células DU145 e MOLT-4. FACEPE There are a variety of heterocyclic actually used in therapeutics and the research of these nucleus has become increasing and promising. The present study shows the investigation of bioactive compounds using two pharmacophoric groups: 4-thiazolidinones (LR 01-18) and 1,3-thiazoles (DLT 01-22). Initially, twenty-two 1,3-thiazoles were planned, synthesized and characterized. A series of 18 thiazolidinones were also used in this study. Substitutions at N3 and C5 positions were explored on the thiazolidinones rings, whereas for the thiazole series, the substitutions were explored along the aryl group. Two series were then evaluated against antineoplastic activity and the series of thiazoles was also evaluated against anti-T cruzi activity. Regard the anti-T. cruzi activity on thiazoles series, two strains were used: Y strain of blood trypomastigotes and the intracellular forms of the Tulahuen strain, and the toxicity evaluated in L929 fibroblasts. Compounds DLT-02, DLT-03, DLT-04, DLT-11 and DLT-13 showed the best results against the trypomastigote form. The compound DLT-10 was highlighted in the screening on the Tulahuen strain and subsequently had its CC₅₀ calculated with value of 8.13 μM. Regard antineoplastic activity, at single 10 M concentration, seven tumor cell lines were screened: K562, MOLT-4, HL-60, MCF-7, SKMEL-28, PANC-1 and T47d. The positive control used to perform tests was Doxorubicin. Compounds were more active in the hematopoietic cell lines when compared to solid tumor lines, and the highlight was for the LR-14 compound. IC50 value LR-14 against MOLT-4 cells was 7.97 μM ± 1.04, on K562 cells, IC50 was 20.96 μM ± 5.84. None of the compounds showed cytotoxicity at the dose of 100 μM in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). In chronic myelogenous leukemia (K562), LR-14 compound induced arrest in the S/G2/M phase at the two concentrations tested (20 μM and 30 μM). Thiazoles were also evaluated on eight cell lines: MOLT-4, HL-60, HL-60mx1, MM1S, SKMEL-28, DU145, MCF-7 and T47d. Compound DLT-02 showed a cellular viability of less than 59% on MOLT-4, DU145 and HL-60mx1 cells. On MOLT-4 cells, its IC₅₀ was calculated 8.03 ± 3.49 μM and against DU145 cells revealed the IC₅₀ of 6.04 ± 1.15 μM. Their ability to reduce the formation of new colonies, as well as the induction of cell death, due to the presence of pycnotic nucleus was observed. In addition, after 72 h of treatment at IC50 and fold of IC₅₀, 20% to 30% of dead cells were found, most of which were due to necrosis/late apoptosis. Regard to the cell cycle, the compound does not appear to significantly influence both the at IC₅₀ concentration as well at fold of IC50. Therefore, within the thializidinone series, the compound LR-14 is highlighted on K562 cells, whereas for the thiazois, the highlight is for DLT-02 on DU145 and MOLT-4 cells. 2019-11-29T22:13:16Z 2019-11-29T22:13:16Z 2019-02-28 doctoralThesis SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de. Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de 1,3- tiazóis e 4-tiazolidinonas. 2019. Tese (Doutorado em Inovação Terapêutica) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2019. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35386 por embargoedAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica |
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REPOSITORIO UFPE |
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Tiazolidinonas Tiazóis Compostos bioativos |
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Tiazolidinonas Tiazóis Compostos bioativos SIQUEIRA, Lucianna Rabelo Pessoa de Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de 1,3- tiazóis e 4-tiazolidinonas |
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Há uma variedade de heterociclos utilizados atualmente na terapêutica e a investigação desses núcleos têm se tornado crescente e promissora. O presente trabalho descreve a investigação de compostos bioativos utilizando-se de dois grupamentos farmacofóricos, são eles: as 4-tiazolidinonas (série LR 01-18) e os 1,3-tiazóis (série DLT 01-22). Inicialmente, planejou-se vinte e duas moléculas do tipo 1,3-tiazóis, os quais foram sintetizadas e devidamente caracterizadas. Uma série de 18 tiazolidinonas também foi utilizada nesse trabalho. As substituições realizadas nas tiazolidinonas foram nas posições N3 e C5 do anel heterociclo, enquanto que para a série dos tiazóis, explorou-se as substituições ao longo do grupo aril. As duas séries foram então avaliadas frente à atividade antineoplásica e a série dos tiazóis foi também avaliada frente à atividade anti-T. cruzi. Quanto à atividade anti-T.cruzi dos tiazóis, duas cepas foram utilizadas: cepa Y de tripomastigotas sanguíneas e as formas intracelulares da cepa Tulahuen, e a toxicidade avaliada em fibroblastos L929. As moléculas que apresentaram os melhores resultados frente à forma tripomastigota foram DLT-02, DLT-03, DLT-04, DLT-11 e DLT-13, já frente à cepa Tulahuen, o composto DLT-10 destacou-se na triagem e, posteriormente, teve o seu CC₅₀ calculado com o valor de 8,13 μM. Com relação à atividade neoplásica da série LR, realizou-se uma triagem, concentração única de 10M, em sete linhagens neoplásicas: K562, MOLT-4, HL-60, MCF-7, SKMEL-28, PANC-1 e T47d. O controle positivo utilizado foi a Doxorrubicina. Os compostos foram mais ativos nas linhagens de células hematopoiéticas quando comparados às linhagens de tumores sólidos, e, o destaque foi para o composto LR-14. O valor encontrado da CI₅₀ de LR-14 frente a linhagem MOLT-4 foi de 7,97μM ± 1,04 e em K562 CI50 foi de 20,96 μM ± 5,84. Nenhum dos compostos apresentou citoxicidade na dose de 100 μM em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Em leucemia mielóide crônica (K562), o composto LR-14 induziu parada na fase celular S/G2/M nas duas concentrações testadas (20 M e 30 M). Os tiazóis foram aliados em oito linhagens neoplásicas: MOLT-4, HL-60, HL-60mx1, MM1S, SKMEL-28, DU145, MCF-7 e T47d. O composto DLT-02 apresentou valor de viabilidade celular inferior a 59% frente a MOLT-4, DU145 e HL-60mx1. Para linhagem MOLT-4, a sua CI₅₀ foi calculado em 8,03 ± 3,49 μM, já frente a DU145, revelou-se a CI₅₀ no valor de 6.04 ± 1.15 μM. Percebeu-se a capacidade do DLT-02 em diminuir, cerca de 10%, a formação de novas colônias em células DU145, bem como a indução de morte de células, devido a presença de núcleos picnóticos. Além disso, após 72h de tratamento e utilizando a CI₅₀ e o dobro dessa concentração, verificou-se 20% a 30% de células mortas, sendo a maior parte por necrose/apoptose tardia. Com relação ao ciclo celular, o composto parece não influenciar significativamente tanto na concentração da CI50, bem como no dobro desta. Portanto, dentro da série de tializidinonas, destaca-se o composto LR-14 frente à células K562, enquanto que para os tiazóis, o destaque vai para o composto DLT-02 frente à células DU145 e MOLT-4. |
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