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Estudo do padrão de expressão de genes associados a calcificações cerebrais em modelo de calcificação in vitro e possíveis alternativas de tratamento

Calcificações cerebrais (CC) são um achado comum em neuroimagens de pacientes com desordens metabólicas, genéticas ou doenças mitocondriais. A calcificação cerebral familiar primária (CCFP) é uma doença neurodegenerativa calcificante rara, caracterizada pela presença de depósitos anormais de hidroxi...

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Main Author: SANTOS JÚNIOR, Eraldo Fonseca dos
Other Authors: OLIVEIRA, João Ricardo Mendes de
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2019
Subjects:
Calcificação
Cérebro
Esclerose tuberosa
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35816
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id ir-123456789-35816
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spelling ir-123456789-358162019-12-17T05:14:32Z Estudo do padrão de expressão de genes associados a calcificações cerebrais em modelo de calcificação in vitro e possíveis alternativas de tratamento SANTOS JÚNIOR, Eraldo Fonseca dos OLIVEIRA, João Ricardo Mendes de http://lattes.cnpq.br/5465395889907174 http://lattes.cnpq.br/6651024132073862 Calcificação Cérebro Esclerose tuberosa Calcificações cerebrais (CC) são um achado comum em neuroimagens de pacientes com desordens metabólicas, genéticas ou doenças mitocondriais. A calcificação cerebral familiar primária (CCFP) é uma doença neurodegenerativa calcificante rara, caracterizada pela presença de depósitos anormais de hidroxiapatita em regiões específicas do cérebro, como o tálamo e os gânglios da base. Até o presente, 5 genes foram associados a CCFP: SLC20A2, XPR1, PDGFβ, PDGFRβ e MYORG. Outra desordem que apresenta o fenótipo das CC é a Esclerose Tuberosa (ET), uma síndrome neurocutânea, onde aproximadamente 80% dos casos estão relacionados com a perda da função dos genes TSC1 ou TSC2. Na ET, as CC são relatadas como sendo difusas e sem padrão de simetria ou bilateralidade. Objetivamos então, através de um modelo de calcificação in vitro, avaliar o padrão de expressão de genes associados as CC e possíveis alternativas de tratamento. Utilizamos células SaOs-2 e induzimos sua calcificação a partir da administração de ácido ascórbico e β-glicerolfosfato por 14 dias. Avaliamos a expressão dos genes TSC1 e TSC2 durante a indução da calcificação e também a partir do tratamento concomitante com o calcitriol, a forma ativa da vitamina D ou o bisfosfonato alendronato. No mesmo modelo experimental, também avaliamos a eficácia do tratamento com o alendronato, sobre a expressão dos genes SLC20A2, PDGFβ e PDGFRβ. Foi observado que no modelo celular de calcificação, tanto os genes TSC1 e TSC2, quanto o SLC20A2, PDGFβ e PDGFRβ, tiveram suas expressões diminuídas ao fim dos 14 dias. Quando a cultura foi tratada com calcitriol ou alendronato, os genes TSC1 e TSC2, mantiveram ou aumentaram sua expressão. Em relação aos genes SLC20A2, PDGFβ e PDGFRβ, quando a cultura foi tratada com alendronato, apenas o PDGFRβ não apresentou melhora na expressão, pelo contrário, ficou abaixo do controle. De maneira geral, tanto o calcitriol, quanto o alendronato exerceram um papel positivo na expressão dos genes dentro de um contexto de calcificação, além de diminuir a própria calcificação induzida no modelo celular. Nossos resultados indicam a possibilidade de novos estudos e novas abordagens acerca do tratamento de doenças que tem as CC como um de seus fenótipos. CAPES Brain calcifications (BC) are a common finding in neuroimaging of patients with metabolic, genetic or mitochondrial diseases. Primary Familial Brain Calcification (PFBC) is a rare calcifying neurodegenerative disease, characterized by the presence of abnormal hydroxyapatite deposits in specific brain regions, such as the thalamus and basal ganglia. To date, 5 genes have been associated with PFBC: SLC20A2, XPR1, PDGFβ, PDGFRβ and MYORG. Another disorder that presents the BC phenotype is Tuberous Sclerosis (TS), a neurocutaneous syndrome, where approximately 80% of cases are related to the loss of function of TSC1 or TSC2 gene. In TS, BC are reported as diffuse and without symmetry or bilaterality pattern. We aimed then, through an in vitro calcification model, to evaluate the pattern of gene expression associated with BC and possible treatment alternatives. We used SaOs-2 cells and induced their calcification by the administration of ascorbic acid and β-glycerolphosphate for 14 days. We evaluated the expression of the TSC1 and TSC2 genes during the calcification induction and also from concomitant treatment with calcitriol, the active form of vitamin D or the bisphosphonate alendronate. In the same experimental model, we also evaluated the efficacy of alendronate treatment on the expression of the SLC20A2, PDGFβ and PDGFRβ genes. It was observed that in the cellular model of calcification, both the TSC1 and TSC2 genes, as well as the SLC20A2, PDGFβ and PDGFRβ, had their expressions decreased after 14 days. When the culture was treated with calcitriol or alendronate, the TSC1 and TSC2 genes maintained or increased its expression. Regarding the SLC20A2, PDGFβ and PDGFRβ genes, when the culture was treated with alendronate, only PDGFRβ did not improve expression, conversely, it was below control. Overall, both calcitriol and alendronate, played a positive role in gene expression within a calcification context, in addition to decreasing the induced calcification itself in the cellular model. Our results indicate the possibility of further studies and new approaches to the treatment of diseases that have CC as one of their phenotypes. 2019-12-16T21:30:27Z 2019-12-16T21:30:27Z 2019-08-09 doctoralThesis SANTOS JÚNIOR, Eraldo Fonseca dos. Estudo do padrão de expressão de genes associados a calcificações cerebrais em modelo de calcificação in vitro e possíveis alternativas de tratamento. 2019. Tese (Doutorado em Biologia Aplicada à Saúde) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2019. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/35816 por embargoedAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude
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