BRAFV600E em células progenitoras e diferenciadas: implicações para o desenvolvimento de Câncer de Tireóide e Histiocitose das células de Langerhans
BRAF é conhecido como um proto-oncogene que apresenta diversas mutações, sendo a V600E a mais comumente encontrada em neoplasias humanas. A proteína BRAF quinase oncogênica tornou-se um alvo para terapia específica em oncologia por fazer parte de vias importantes como a Ras-MEK-ERK. A mutação BRA...
| Main Author: | BELTRÃO, Monique Ferraz de Sá |
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| Other Authors: | LIMA FILHO, José Luiz de |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | por |
| Published: |
Universidade Federal de Pernambuco
2016
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| Subjects: | |
| Online Access: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/17085 |
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| Summary: |
BRAF é conhecido como um proto-oncogene que apresenta diversas mutações,
sendo a V600E a mais comumente encontrada em neoplasias humanas. A proteína
BRAF quinase oncogênica tornou-se um alvo para terapia específica em oncologia
por fazer parte de vias importantes como a Ras-MEK-ERK. A mutação BRAFV600E
tem sido encontrada em pacientes com melanoma, câncer de tireóide, colorretal e
neoplasias hematológicas. No entanto, a importância dessa molécula em carcinoma
tireoidiano papilar e Histiocitose das células de Langerhans ainda não é muito clara.
Para isso, modelos murinos para essas doenças foram desenvolvidos para testar a
hipótese de que a mutação V600E do gene BRAF em camundongos é suficiente
para induzir características fenotípicas semelhantes a observadas em pacientes com
câncer tireoidiano papilifero (PTC) e Histiocitose das células de langerhnas (LCH).
Nos modelos de PTC e LCH, o gene BRAF mutado é expresso nas células
foliculares da tireóide (animal chamado TCB) e nas células do compartimento
mielóide CX3CR1+ (animal chamado FRBRAF), respectivamente. Após 90 dias de
administração de tamoxifeno para induzir a mutação, histologicamente, os animais
TCB apresentam tireóide com hiperplasia folicular, protusões papilares e
recrutamento leucocítico; enquanto os animais FRBRAF apresentam
hepatoesplenomegalia com infiltrados inflamatórios no fígado, pulmão e baço.
Análise de citometria de fluxo demonstrou aumento no número de linfócitos T
predominantemente T CD4+ com presença de células Tregs Foxp3+ e Th17 na
tireóide transformada em camundongos TCB. Mesma analises, em camundongos
FRBRAF revelou a expansão do compartimento mielóide. Expressão de citocinas e
quimiocinas são características comuns aos dois modelos animais como é o caso de
CCL2, 5, 6, 8, 9/10, 17, 22 CXCL-1, 2 na tireóide de camundongos TCB e TNFα, IL-
1α, M-CSF, IL-7, CCL17 no fígado de animais FRBRAF. Com destaque, observamos
que no modelo de LCH, células CD11b+MHCII+Langerin+, marcador comum da
lesão em humanos, também foram encontradas no fígado desses animais. Dessa
forma, concluímos que a expressão de BRAFV600E em camundongos é capaz de
gerar fenótipo semelhante ao de pacientes com câncer tireoidiano papilifero com
infiltrado inflamatório e Histiocitose das células de langerhnas no figado. Esses
resultados implicam diretamente na importância de BRAF nesses doenças. |
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