BRAFV600E em células progenitoras e diferenciadas: implicações para o desenvolvimento de Câncer de Tireóide e Histiocitose das células de Langerhans
BRAF é conhecido como um proto-oncogene que apresenta diversas mutações, sendo a V600E a mais comumente encontrada em neoplasias humanas. A proteína BRAF quinase oncogênica tornou-se um alvo para terapia específica em oncologia por fazer parte de vias importantes como a Ras-MEK-ERK. A mutação BRA...
| Main Author: | BELTRÃO, Monique Ferraz de Sá |
|---|---|
| Other Authors: | LIMA FILHO, José Luiz de |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | por |
| Published: |
Universidade Federal de Pernambuco
2016
|
| Subjects: | |
| Online Access: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/17085 |
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ir-123456789-17085 |
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ir-123456789-170852018-10-31T22:02:05Z BRAFV600E em células progenitoras e diferenciadas: implicações para o desenvolvimento de Câncer de Tireóide e Histiocitose das células de Langerhans BELTRÃO, Monique Ferraz de Sá LIMA FILHO, José Luiz de LIRA, Sergio Glândula tireoide- câncer Hisitocitose de células de Langerhans BRAF é conhecido como um proto-oncogene que apresenta diversas mutações, sendo a V600E a mais comumente encontrada em neoplasias humanas. A proteína BRAF quinase oncogênica tornou-se um alvo para terapia específica em oncologia por fazer parte de vias importantes como a Ras-MEK-ERK. A mutação BRAFV600E tem sido encontrada em pacientes com melanoma, câncer de tireóide, colorretal e neoplasias hematológicas. No entanto, a importância dessa molécula em carcinoma tireoidiano papilar e Histiocitose das células de Langerhans ainda não é muito clara. Para isso, modelos murinos para essas doenças foram desenvolvidos para testar a hipótese de que a mutação V600E do gene BRAF em camundongos é suficiente para induzir características fenotípicas semelhantes a observadas em pacientes com câncer tireoidiano papilifero (PTC) e Histiocitose das células de langerhnas (LCH). Nos modelos de PTC e LCH, o gene BRAF mutado é expresso nas células foliculares da tireóide (animal chamado TCB) e nas células do compartimento mielóide CX3CR1+ (animal chamado FRBRAF), respectivamente. Após 90 dias de administração de tamoxifeno para induzir a mutação, histologicamente, os animais TCB apresentam tireóide com hiperplasia folicular, protusões papilares e recrutamento leucocítico; enquanto os animais FRBRAF apresentam hepatoesplenomegalia com infiltrados inflamatórios no fígado, pulmão e baço. Análise de citometria de fluxo demonstrou aumento no número de linfócitos T predominantemente T CD4+ com presença de células Tregs Foxp3+ e Th17 na tireóide transformada em camundongos TCB. Mesma analises, em camundongos FRBRAF revelou a expansão do compartimento mielóide. Expressão de citocinas e quimiocinas são características comuns aos dois modelos animais como é o caso de CCL2, 5, 6, 8, 9/10, 17, 22 CXCL-1, 2 na tireóide de camundongos TCB e TNFα, IL- 1α, M-CSF, IL-7, CCL17 no fígado de animais FRBRAF. Com destaque, observamos que no modelo de LCH, células CD11b+MHCII+Langerin+, marcador comum da lesão em humanos, também foram encontradas no fígado desses animais. Dessa forma, concluímos que a expressão de BRAFV600E em camundongos é capaz de gerar fenótipo semelhante ao de pacientes com câncer tireoidiano papilifero com infiltrado inflamatório e Histiocitose das células de langerhnas no figado. Esses resultados implicam diretamente na importância de BRAF nesses doenças. FACEPE BRAF is known as a proto-oncogene that has multiple mutations, V600E is commonly found in human cancers. The oncogenic protein kinase BRAF has become a target for specific therapy in oncology because of their involvemnt in the Ras-MEK-ERK pathway. The BRAFV600E mutation has been found in patients with melanoma, thyroid, colorectal cancer and hematologic malignancies. However, the importance of this molecule in papillary thryoid cancer and Langerhans cell histiocytosis is still not very clear. For this, murine models for these diseases have been developed to test the hypothesis that the BRAF V600E mutation in mice is sufficient to induce a similar phenotypic characteristics observed in patients with papillar thyroid cancer (PTC) and langerhnas cell histiocytosis (LCH). In these murine models of PTC and LCH, BRAF activacted is expressed in the thyroid follicular cells (TCB mouse), and in the myeloid cells CX3CR1+ (FRBRAF mouse), respectively. After 90 days of administration of tamoxifen to induce mutation, histologically, TCB thyroid had follicular hyperplasia, papillary protrusions and leukocyte recruitment; while FRBRAF mice had hepatosplenomegaly with inflammatory infiltrates in the liver, lung and spleen. Flow cytometric analysis demonstrated an increase in the number of T lymphocytes CD4+ predominantly Foxp3+ regulatory T cells and Th17 cells inside the TCB thyroid. Similar analyse in FRBRAF mice showed an expansion of the myeloid compartment. Expression of cytokines and chemokines are common features in two models such as CCL2, 5, 6, 8, 9/10, 17, 22 CXCL-1, 2, in TCB thyroid and TNF, IL-1α, M-CSF, IL-7, CCL17 in FRBRAF liver. Remarkably, CD11b+MHCII+ Langerin+ cells, typically found within LCH lesions in humans, were also present in the liver infiltrates. Thus, we conclude that the expression of BRAFV600E in mice is able to resemble human PTC and LCH. These results directly implicate BRAFV600E in both diseases. 2016-06-13T18:29:21Z 2016-06-13T18:29:21Z 2015-02-27 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/17085 por Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude |
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REPOSITORIO UFPE |
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Glândula tireoide- câncer Hisitocitose de células de Langerhans |
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Glândula tireoide- câncer Hisitocitose de células de Langerhans BELTRÃO, Monique Ferraz de Sá BRAFV600E em células progenitoras e diferenciadas: implicações para o desenvolvimento de Câncer de Tireóide e Histiocitose das células de Langerhans |
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BRAF é conhecido como um proto-oncogene que apresenta diversas mutações,
sendo a V600E a mais comumente encontrada em neoplasias humanas. A proteína
BRAF quinase oncogênica tornou-se um alvo para terapia específica em oncologia
por fazer parte de vias importantes como a Ras-MEK-ERK. A mutação BRAFV600E
tem sido encontrada em pacientes com melanoma, câncer de tireóide, colorretal e
neoplasias hematológicas. No entanto, a importância dessa molécula em carcinoma
tireoidiano papilar e Histiocitose das células de Langerhans ainda não é muito clara.
Para isso, modelos murinos para essas doenças foram desenvolvidos para testar a
hipótese de que a mutação V600E do gene BRAF em camundongos é suficiente
para induzir características fenotípicas semelhantes a observadas em pacientes com
câncer tireoidiano papilifero (PTC) e Histiocitose das células de langerhnas (LCH).
Nos modelos de PTC e LCH, o gene BRAF mutado é expresso nas células
foliculares da tireóide (animal chamado TCB) e nas células do compartimento
mielóide CX3CR1+ (animal chamado FRBRAF), respectivamente. Após 90 dias de
administração de tamoxifeno para induzir a mutação, histologicamente, os animais
TCB apresentam tireóide com hiperplasia folicular, protusões papilares e
recrutamento leucocítico; enquanto os animais FRBRAF apresentam
hepatoesplenomegalia com infiltrados inflamatórios no fígado, pulmão e baço.
Análise de citometria de fluxo demonstrou aumento no número de linfócitos T
predominantemente T CD4+ com presença de células Tregs Foxp3+ e Th17 na
tireóide transformada em camundongos TCB. Mesma analises, em camundongos
FRBRAF revelou a expansão do compartimento mielóide. Expressão de citocinas e
quimiocinas são características comuns aos dois modelos animais como é o caso de
CCL2, 5, 6, 8, 9/10, 17, 22 CXCL-1, 2 na tireóide de camundongos TCB e TNFα, IL-
1α, M-CSF, IL-7, CCL17 no fígado de animais FRBRAF. Com destaque, observamos
que no modelo de LCH, células CD11b+MHCII+Langerin+, marcador comum da
lesão em humanos, também foram encontradas no fígado desses animais. Dessa
forma, concluímos que a expressão de BRAFV600E em camundongos é capaz de
gerar fenótipo semelhante ao de pacientes com câncer tireoidiano papilifero com
infiltrado inflamatório e Histiocitose das células de langerhnas no figado. Esses
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