Influência dos genes da imunidade inata e adaptativa PTPN22, IFIH1 e VDR e dos genes de reparo de DNA RAD52, LIG4 e STK17A na patogênese do Lúpus Eritematoso Sistêmico
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por uma resposta inflamatória inapropriada e alterada resultando em inflamação e dano tecidual. Diversos fatores possuem papel relevante no surgimento da doença, em particular, os fatores ambientais e genéticos. Tendo em vista...
| Main Author: | LIMA, Suelen Cristina de |
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| Other Authors: | SANDRIN-GARCIA, Paula |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | por |
| Published: |
Universidade Federal de Pernambuco
2019
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| Subjects: | |
| Online Access: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/31229 |
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| Summary: |
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por uma resposta inflamatória inapropriada e alterada resultando em inflamação e dano tecidual. Diversos fatores possuem papel relevante no surgimento da doença, em particular, os fatores ambientais e genéticos. Tendo em vista que a imunidade inata e adaptativa e o reparo a danos no DNA apresentam-se alterados em indivíduos com LES, o objetivo do presente estudo foi avaliar alguns genes envolvidos nesses mecanismos, tais como: PTPN22, IFIH1, VDR, RAD52, LIG4 e STK17A. Para tanto, foram utilizadas como ferramentas: meta-análises, estudos de associação e análise do perfil de expressão. Foram conduzidas duas meta- nálises, envolvendo os SNPs rs2476601 (PTPN22) e rs1990760 (IFIH1). Os estudos de associação incluíram SNPs dos genes RAD52, LIG4, STK17A, IFIH1 e VDR. Além disso, foi avaliada a expressão gênica do RAD52 e do VDR. A meta- nálise conduzida a partir do SNP rs2476601 do PTPN22 demonstrou que o alelo T (p= 0,000) e o genótipo T/T (p= 0,03) estão associados à uma maior susceptibilidade ao LES. Além disso, identificamos influência étnica na associação do mesmo SNP com a susceptibilidade à doença, nas populações Caucasiana (p=0,000) e Latina (p= 0,000). A meta-análise com o SNP rs1990760 do IFIH1 mostrou associação entre o alelo C (p= 0,026) e uma menor susceptibilidade ao LES, entretanto o estudo de associação dos 4 SNPs desse gene em duas diferentes populações brasileiras não detectou associação com a susceptibilidade ao LES ou suas características clínicas. O estudo de associação genética dos 7 SNPs do VDR mostrou associação entre o genótipo G/G (p= 0,008) do rs11168268 e uma maior susceptibilidade ao LES e entre o alelo G (p= 0,01) e genótipos A/G (p= 0,01) e G/G (p= 0,02) do rs2228570 a uma menor susceptibilidade ao LES. Além disso, alguns destes 7 SNPs ainda foram associados à características clínicas do LES: fotossesibilidade (rs4760658), nefrite (rs11168268), anticorpo antidsDNA (rs1540339), e serosite (rs3890733). O perfil de expressão do VDR indicou uma menor expressão gênica (-10,51 FC) em pacientes lúpicos quando comparado aos indivíduos saudáveis. Também foi detectado níveis diferenciais de expressão do VDR em relação às características clínicas: alterações de pele (+1,3 FC) e nefrite (- 5,7 FC), bem como em relação aos genótipos do Cdx-2 A/G e G/G (-9,6 e -12,6 FC, respectivamente). O estudo de associação dos genes de reparo do DNA demonstrou que o alelo T (p= 0,029) do SNP rs1051669 do RAD52 estava associado a uma maior susceptibilidade ao LES, embora o alelo T (p= 0,027) e o genótipo T/T (p= 0,006) desse mesmo polimorfismo estivessem associados a uma menor susceptibilidade a úlceras orais. Além disso, o perfil de expressão do RAD52 mostrou-se diminuído (- 7,23 FC) em pacientes com LES quando comparado a indivíduos saudáveis e houve expressão diferencial para as seguintes características clínicas: alterações de pele
(+4,7 FC) e nefrite (-10,3 FC). Ainda, o genótipo G/T (p= 0,018) do SNP rs3093740 do LIG4 foi associado à uma menor susceptibilidade a nefrite e o alelo A (p= 0,007) e o genótipo A/A (p= 0,010) do SNP rs2330875 do STK17A, foram associados à uma menor susceptibilidade a rash malar. Os dados obtidos nesse estudo reforçam a importância do componente genético na imunidade inata e adaptativa e no reparo a danos no DNA, sugerindo o uso destes genes como marcadores genéticos para o LES. |
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