Influência dos genes da imunidade inata e adaptativa PTPN22, IFIH1 e VDR e dos genes de reparo de DNA RAD52, LIG4 e STK17A na patogênese do Lúpus Eritematoso Sistêmico
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por uma resposta inflamatória inapropriada e alterada resultando em inflamação e dano tecidual. Diversos fatores possuem papel relevante no surgimento da doença, em particular, os fatores ambientais e genéticos. Tendo em vista...
| Main Author: | LIMA, Suelen Cristina de |
|---|---|
| Other Authors: | SANDRIN-GARCIA, Paula |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | por |
| Published: |
Universidade Federal de Pernambuco
2019
|
| Subjects: | |
| Online Access: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/31229 |
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ir-123456789-31229 |
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ir-123456789-312292019-10-26T06:11:33Z Influência dos genes da imunidade inata e adaptativa PTPN22, IFIH1 e VDR e dos genes de reparo de DNA RAD52, LIG4 e STK17A na patogênese do Lúpus Eritematoso Sistêmico LIMA, Suelen Cristina de SANDRIN-GARCIA, Paula SILVA, Jaqueline de Azevêdo http://lattes.cnpq.br/5985146824760465 http://lattes.cnpq.br/7269625907774399 Lupus Eritematoso Sistêmico Genes Imunidade O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por uma resposta inflamatória inapropriada e alterada resultando em inflamação e dano tecidual. Diversos fatores possuem papel relevante no surgimento da doença, em particular, os fatores ambientais e genéticos. Tendo em vista que a imunidade inata e adaptativa e o reparo a danos no DNA apresentam-se alterados em indivíduos com LES, o objetivo do presente estudo foi avaliar alguns genes envolvidos nesses mecanismos, tais como: PTPN22, IFIH1, VDR, RAD52, LIG4 e STK17A. Para tanto, foram utilizadas como ferramentas: meta-análises, estudos de associação e análise do perfil de expressão. Foram conduzidas duas meta- nálises, envolvendo os SNPs rs2476601 (PTPN22) e rs1990760 (IFIH1). Os estudos de associação incluíram SNPs dos genes RAD52, LIG4, STK17A, IFIH1 e VDR. Além disso, foi avaliada a expressão gênica do RAD52 e do VDR. A meta- nálise conduzida a partir do SNP rs2476601 do PTPN22 demonstrou que o alelo T (p= 0,000) e o genótipo T/T (p= 0,03) estão associados à uma maior susceptibilidade ao LES. Além disso, identificamos influência étnica na associação do mesmo SNP com a susceptibilidade à doença, nas populações Caucasiana (p=0,000) e Latina (p= 0,000). A meta-análise com o SNP rs1990760 do IFIH1 mostrou associação entre o alelo C (p= 0,026) e uma menor susceptibilidade ao LES, entretanto o estudo de associação dos 4 SNPs desse gene em duas diferentes populações brasileiras não detectou associação com a susceptibilidade ao LES ou suas características clínicas. O estudo de associação genética dos 7 SNPs do VDR mostrou associação entre o genótipo G/G (p= 0,008) do rs11168268 e uma maior susceptibilidade ao LES e entre o alelo G (p= 0,01) e genótipos A/G (p= 0,01) e G/G (p= 0,02) do rs2228570 a uma menor susceptibilidade ao LES. Além disso, alguns destes 7 SNPs ainda foram associados à características clínicas do LES: fotossesibilidade (rs4760658), nefrite (rs11168268), anticorpo antidsDNA (rs1540339), e serosite (rs3890733). O perfil de expressão do VDR indicou uma menor expressão gênica (-10,51 FC) em pacientes lúpicos quando comparado aos indivíduos saudáveis. Também foi detectado níveis diferenciais de expressão do VDR em relação às características clínicas: alterações de pele (+1,3 FC) e nefrite (- 5,7 FC), bem como em relação aos genótipos do Cdx-2 A/G e G/G (-9,6 e -12,6 FC, respectivamente). O estudo de associação dos genes de reparo do DNA demonstrou que o alelo T (p= 0,029) do SNP rs1051669 do RAD52 estava associado a uma maior susceptibilidade ao LES, embora o alelo T (p= 0,027) e o genótipo T/T (p= 0,006) desse mesmo polimorfismo estivessem associados a uma menor susceptibilidade a úlceras orais. Além disso, o perfil de expressão do RAD52 mostrou-se diminuído (- 7,23 FC) em pacientes com LES quando comparado a indivíduos saudáveis e houve expressão diferencial para as seguintes características clínicas: alterações de pele (+4,7 FC) e nefrite (-10,3 FC). Ainda, o genótipo G/T (p= 0,018) do SNP rs3093740 do LIG4 foi associado à uma menor susceptibilidade a nefrite e o alelo A (p= 0,007) e o genótipo A/A (p= 0,010) do SNP rs2330875 do STK17A, foram associados à uma menor susceptibilidade a rash malar. Os dados obtidos nesse estudo reforçam a importância do componente genético na imunidade inata e adaptativa e no reparo a danos no DNA, sugerindo o uso destes genes como marcadores genéticos para o LES. CAPES Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by an inappropriate and altered inflammatory response resulting in inflammation and tissue damage. Several factors play a relevant role in the disease’s onset, in particular environmental and genetic factors. Since innate and adaptive immunity and DNA repair pathways are altered in individuals with SLE, the objective of the present study was to evaluate some genes involved in these mechanisms, such as: PTPN22, IFIH1, VDR, RAD52, LIG4 and STK17A. For this purpose, the following tools were used: metaanalyses, association studies and expression profile assays. Were conducted two meta-analyses, involving rs2476601 (PTPN22) and rs1990760 (IFIH1). Association studies, were performed including RAD52, LIG4, STK17A, IFIH1 and VDR SNPs. In addition, the RAD52 and VDR gene expression was evaluated. Meta-analysis conducted from PTPN22 SNP rs2476601 showed that the T allele (p= 0.000) and the T/T genotype (p= 0.03) were associated with increased SLE susceptibility. In addition, we identified ethnic influence in association of the same SNP with disease’s susceptibility in Caucasian (p= 0.000) and Latin (p= 0.000) populations. The metaanalysis with IFIH1 SNP rs1990760 showed an association between the C allele (p= 0.026) and a lower SLE susceptibility, however the association study of the 4 SNPs of this gene in two different Brazilian populations did not found association with SLE susceptibility or its clinical characteristics. The genetic association study of 7 VDR SNPs showed an association between the G/G genotype (p= 0.008) and rs11168268 and a greater SLE susceptibility and between the G allele (p= 0.01) and genotypes A/G (p= 0.01) and G/G (p= 0.02) of rs2228570 to a lower SLE susceptibility. In addition, some SNPs have still associated to clinical features: photosensitivity (rs4760658), nephritic disorder (rs11168268), anti-dsDNA antibody (rs1540339), and serositis (rs3890733). The VDR expression profile indicated a lower gene expression (-10.51 FC) in lupus patients when compared to healthy individuals. Differential levels of VDR expression were also detected in relation to the clinical characterstics: skin alterations (+1.3 FC) and nephritic disorder (-5.7 FC), as well as in relation to Cdx-2 A/G and G/G genotypes (-9.6 and -12.6 FC, respectively). The association study of DNA repair genes demonstrated that the T allele (p= 0.029) of the RAD52 SNP rs1051669 was associated with a greater SLE susceptibility, although the T allele (p= 0.027) and the T/T genotype (p= 0.006) of this same polymorphism were associated with a lower susceptibility to oral ulcers. In addition, the expression profile of RAD52 was decreased (-7.23 FC) in SLE patients when compared to healthy individuals and there was differential expression for the following clinical characteristics: skin alterations (+4.7 FC) and nephritic disorders (-10.3 FC). Furthermore, the G/T genotype (p= 0.018) of the LIG4 SNP rs3093740 was associated with a lower susceptibility to nephritic disorder and the A allele (p= 0.007) and the genotype A/A (p= 0.010) of the STK17A SNP rs2330875 were associated with a lower susceptibility to malar rash. The data obtained in this study reinforce the importance of the genetic component in innate and adaptive immunity and DNA repair pathways, suggesting the use of these genes as SLE genetic markers. 2019-06-26T23:06:18Z 2019-06-26T23:06:18Z 2018-02-28 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/31229 por openAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude |
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REPOSITORIO UFPE |
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Lupus Eritematoso Sistêmico Genes Imunidade |
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O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada por uma resposta inflamatória inapropriada e alterada resultando em inflamação e dano tecidual. Diversos fatores possuem papel relevante no surgimento da doença, em particular, os fatores ambientais e genéticos. Tendo em vista que a imunidade inata e adaptativa e o reparo a danos no DNA apresentam-se alterados em indivíduos com LES, o objetivo do presente estudo foi avaliar alguns genes envolvidos nesses mecanismos, tais como: PTPN22, IFIH1, VDR, RAD52, LIG4 e STK17A. Para tanto, foram utilizadas como ferramentas: meta-análises, estudos de associação e análise do perfil de expressão. Foram conduzidas duas meta- nálises, envolvendo os SNPs rs2476601 (PTPN22) e rs1990760 (IFIH1). Os estudos de associação incluíram SNPs dos genes RAD52, LIG4, STK17A, IFIH1 e VDR. Além disso, foi avaliada a expressão gênica do RAD52 e do VDR. A meta- nálise conduzida a partir do SNP rs2476601 do PTPN22 demonstrou que o alelo T (p= 0,000) e o genótipo T/T (p= 0,03) estão associados à uma maior susceptibilidade ao LES. Além disso, identificamos influência étnica na associação do mesmo SNP com a susceptibilidade à doença, nas populações Caucasiana (p=0,000) e Latina (p= 0,000). A meta-análise com o SNP rs1990760 do IFIH1 mostrou associação entre o alelo C (p= 0,026) e uma menor susceptibilidade ao LES, entretanto o estudo de associação dos 4 SNPs desse gene em duas diferentes populações brasileiras não detectou associação com a susceptibilidade ao LES ou suas características clínicas. O estudo de associação genética dos 7 SNPs do VDR mostrou associação entre o genótipo G/G (p= 0,008) do rs11168268 e uma maior susceptibilidade ao LES e entre o alelo G (p= 0,01) e genótipos A/G (p= 0,01) e G/G (p= 0,02) do rs2228570 a uma menor susceptibilidade ao LES. Além disso, alguns destes 7 SNPs ainda foram associados à características clínicas do LES: fotossesibilidade (rs4760658), nefrite (rs11168268), anticorpo antidsDNA (rs1540339), e serosite (rs3890733). O perfil de expressão do VDR indicou uma menor expressão gênica (-10,51 FC) em pacientes lúpicos quando comparado aos indivíduos saudáveis. Também foi detectado níveis diferenciais de expressão do VDR em relação às características clínicas: alterações de pele (+1,3 FC) e nefrite (- 5,7 FC), bem como em relação aos genótipos do Cdx-2 A/G e G/G (-9,6 e -12,6 FC, respectivamente). O estudo de associação dos genes de reparo do DNA demonstrou que o alelo T (p= 0,029) do SNP rs1051669 do RAD52 estava associado a uma maior susceptibilidade ao LES, embora o alelo T (p= 0,027) e o genótipo T/T (p= 0,006) desse mesmo polimorfismo estivessem associados a uma menor susceptibilidade a úlceras orais. Além disso, o perfil de expressão do RAD52 mostrou-se diminuído (- 7,23 FC) em pacientes com LES quando comparado a indivíduos saudáveis e houve expressão diferencial para as seguintes características clínicas: alterações de pele
(+4,7 FC) e nefrite (-10,3 FC). Ainda, o genótipo G/T (p= 0,018) do SNP rs3093740 do LIG4 foi associado à uma menor susceptibilidade a nefrite e o alelo A (p= 0,007) e o genótipo A/A (p= 0,010) do SNP rs2330875 do STK17A, foram associados à uma menor susceptibilidade a rash malar. Os dados obtidos nesse estudo reforçam a importância do componente genético na imunidade inata e adaptativa e no reparo a danos no DNA, sugerindo o uso destes genes como marcadores genéticos para o LES. |
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