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Avaliação das atividades anti-inflamatórias e antinociceptiva dos derivados isoxazolina-acilhidrazonas aza-bicíclicas R-99 e R-123

Compostos contendo anel isoxazolínico e função acilhidrazona têm sido descritos como agentes anti-inflamatórios e anti-nociceptivos. Pesquisas realizadas pelo nosso grupo mostraram que os derivados isoxazolina-acilhidrazonas aza-bicíclicas (R-99 e R-123) apresentaram atividade em vários modelos de i...

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Main Author: MOTA, Fernanda Virginia Barreto
Other Authors: SILVA, Teresinha Gonçalves da
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2019
Subjects:
Farmacologia
Doenças Crônicas
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32095
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spelling ir-123456789-320952019-10-26T07:02:52Z Avaliação das atividades anti-inflamatórias e antinociceptiva dos derivados isoxazolina-acilhidrazonas aza-bicíclicas R-99 e R-123 MOTA, Fernanda Virginia Barreto SILVA, Teresinha Gonçalves da PEIXOTO, Christina Alves FARIA, Antônio Rodolfo de http://lattes.cnpq.br/9239169403677417 http://lattes.cnpq.br/8298663599011575 Farmacologia Doenças Crônicas Compostos contendo anel isoxazolínico e função acilhidrazona têm sido descritos como agentes anti-inflamatórios e anti-nociceptivos. Pesquisas realizadas pelo nosso grupo mostraram que os derivados isoxazolina-acilhidrazonas aza-bicíclicas (R-99 e R-123) apresentaram atividade em vários modelos de inflamação in vivo. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar a atividade anti-asmática e expectorante dos derivados R-99 e R-123 nos modelos de inflamação mediada por células da imunidade inata e alérgica, além de estudar o efeito anti-nociceptivo dos derivados nos modelos de nocicepção aguda e crônica, e prováveis mecanismos de ação. No teste da pleurisia induzida por diversos agentes flogísticos, os derivados R-99 e R-123 apresentaram atividade sobre o sistema complemento, histamina e bradicinina, ao verificar a inibição da migração leucocitária nos modelos induzidos por zimosano, histamina e bradicinina, respectivamente, enquanto que o R-99 também agiu sobre a substância P (SP) ao provavelmente inibir receptores NK1 no modelo induzido por SP. Esses derivados também apresentaram atividade expectorante aumentando a eliminação do muco em 224,1% (R-99) e 326,0% (R-123). Na inflamação alérgica, os compostos R-99 e o R-123, na dose de 5 mg/kg, reduziram a migração leucocitária na pleurisia induzida por ovalbumina (OVA) em 54,3 e 52,5%, respectivamente. Na asma alérgica induzida por OVA houve uma redução do influxo leucocitário de 58,2% para R-99 e 59,2%, para R-123, na dose de 5 mg/kg, com inibição significativa na migração de células mononucleares. O R-99 e R-123 apresentaram efeito anti-nociceptivo em modelos de nocicepção induzida por formalina (43% e 28%, na 1ª fase e 38% e 55%, na 2ª fase), no modelo de capsaicina (61% e 55,2%, respectivamente); além de apresentar atividade no teste de alodinia mecânica induzida por adjuvante completo de Freund. Os compostos apresentam esse efeito agindo predominantemente por um mecanismo periférico com envolvimento dos sistemas opióide e α2-adrenérgico, dos receptores TRVP1 e na via L-arginina-óxido nítrico. O R-99 também apresentou envolvimento com o sistema colinérgico, especificamente nos receptores muscarínicos, e canais de potássio. Desta forma, os resultados indicam que os derivados R-99 e R-123 apresentam atividades expectorante, anti-asmática e anti-nociceptivas promissoras, contribuindo para a pesquisa e o desenvolvimento de fármacos eficazes para tratamento da asma brônquica e analgésicos. CAPES Compounds containing isoxazolinic ring and acylhydrazone function have been reported as anti-inflammatory and analgesic agents. Studies conducted by our group found that isoxazoline-acylhydrazone rivatives are active against several inflammatory in vivo models. Therefore, this study aimed to evaluate the anti-asthmatic and expectorant activities of the R-99 and R-123 derivatives isoxazoline-acylhydrazone derivatives (R- 99 and R-123) against inflammatory essays mediated by cells of the innate immunity and allergic, besides the study of the anti-nociceptive effects from the derivatives in the essays of acute and chronic nociception, and investigation of the possible mechanisms of action. Regarding the pleurisy test induced by diverse phlogistic agents, the R-99 and R-123 derivatives had show activity against the complement system, histamine and bradykinin, once the leukocyte migration inhibition in the models induced by zymozan, histamine and bradykinin were verified, respectively. In addition, R-99 also had effect on substance P (SP) through the presumably inhibition of the NK1 receptor, which was confirmed in the model induced by SP. These derivatives also have expectorant activity, which was observed by the increase of mucus secretion in 224,1% (R-99) and 326,0% (R-123). Respecting allergic inflammation, R-99 and R-123 derivatives, 5 mg / kg, both reduced leukocyte migration in the pleurisy induced by ovalbumin (OVA) in 54,3% and 52,5%, respectively. In addition, there was a reduction in the leukocyte influx of 47,5% (R-99) and 71,5% (R-123), and a significant inhibition of the mononuclear cells migration. The R-99 and R-123 derivatives had antinociceptive effect against models of nociception formalin-induced (43% and 28%, in the 1st phase, and 38% and 55%, in the 2nd phase), in the nociception capsaicin-induced essay (61% and 55,2%, respectively); and also, had activity in the mechanical allodynia test induced by Freund complete adjuvant. Moreover, the derivatives had these effects by acting predominantly by a peripheral mechanism involving the opioid and α2-adrenergic systems, the TRVP1 receptors, and the Larginine- nitric oxide pathway. Finally, R-99 had interaction with the cholinergic system, specifically in the muscarinic receptors, and potassium channels. Therefore, our results indicate that R-99 and R-123 derivatives had expectorant, anti-asthmatic, and antinociceptive promissory activities that might contribute to the development of new and more efficient pharmaceuticals for bronchial asthma and analgesics. 2019-08-30T22:31:00Z 2019-08-30T22:31:00Z 2018-03-01 doctoralThesis https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32095 por embargoedAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Ciencias Biologicas
institution REPOSITORIO UFPE
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MOTA, Fernanda Virginia Barreto
Avaliação das atividades anti-inflamatórias e antinociceptiva dos derivados isoxazolina-acilhidrazonas aza-bicíclicas R-99 e R-123
description Compostos contendo anel isoxazolínico e função acilhidrazona têm sido descritos como agentes anti-inflamatórios e anti-nociceptivos. Pesquisas realizadas pelo nosso grupo mostraram que os derivados isoxazolina-acilhidrazonas aza-bicíclicas (R-99 e R-123) apresentaram atividade em vários modelos de inflamação in vivo. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar a atividade anti-asmática e expectorante dos derivados R-99 e R-123 nos modelos de inflamação mediada por células da imunidade inata e alérgica, além de estudar o efeito anti-nociceptivo dos derivados nos modelos de nocicepção aguda e crônica, e prováveis mecanismos de ação. No teste da pleurisia induzida por diversos agentes flogísticos, os derivados R-99 e R-123 apresentaram atividade sobre o sistema complemento, histamina e bradicinina, ao verificar a inibição da migração leucocitária nos modelos induzidos por zimosano, histamina e bradicinina, respectivamente, enquanto que o R-99 também agiu sobre a substância P (SP) ao provavelmente inibir receptores NK1 no modelo induzido por SP. Esses derivados também apresentaram atividade expectorante aumentando a eliminação do muco em 224,1% (R-99) e 326,0% (R-123). Na inflamação alérgica, os compostos R-99 e o R-123, na dose de 5 mg/kg, reduziram a migração leucocitária na pleurisia induzida por ovalbumina (OVA) em 54,3 e 52,5%, respectivamente. Na asma alérgica induzida por OVA houve uma redução do influxo leucocitário de 58,2% para R-99 e 59,2%, para R-123, na dose de 5 mg/kg, com inibição significativa na migração de células mononucleares. O R-99 e R-123 apresentaram efeito anti-nociceptivo em modelos de nocicepção induzida por formalina (43% e 28%, na 1ª fase e 38% e 55%, na 2ª fase), no modelo de capsaicina (61% e 55,2%, respectivamente); além de apresentar atividade no teste de alodinia mecânica induzida por adjuvante completo de Freund. Os compostos apresentam esse efeito agindo predominantemente por um mecanismo periférico com envolvimento dos sistemas opióide e α2-adrenérgico, dos receptores TRVP1 e na via L-arginina-óxido nítrico. O R-99 também apresentou envolvimento com o sistema colinérgico, especificamente nos receptores muscarínicos, e canais de potássio. Desta forma, os resultados indicam que os derivados R-99 e R-123 apresentam atividades expectorante, anti-asmática e anti-nociceptivas promissoras, contribuindo para a pesquisa e o desenvolvimento de fármacos eficazes para tratamento da asma brônquica e analgésicos.
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