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Relação entre parâmetros clínicos, histopatológicos e variantes de risco do APOL1 e evolução da doença renal crônica em pacientes com nefrite lúpica

A nefrite lúpica (NL) pode afetar até 70% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) a depender de sexo, idade de aparecimento e raça. Afro-americanos, hispânicos e asiáticos têm maior risco para desenvolver lesão renal do que os caucasianos. Além de fatores socioeconômicos, a genética tem...

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Main Author: FERNANDES, Gisele Vajgel
Other Authors: SANDRIN-GARCIA, Paula
Format: doctoralThesis
Language: por
Published: Universidade Federal de Pernambuco 2020
Subjects:
Rins – Doenças
Lupus eritematoso sistêmico
Genética – pesquisa
Online Access: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37635
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spelling ir-123456789-376352020-08-14T05:11:25Z Relação entre parâmetros clínicos, histopatológicos e variantes de risco do APOL1 e evolução da doença renal crônica em pacientes com nefrite lúpica FERNANDES, Gisele Vajgel SANDRIN-GARCIA, Paula KIRSZTAJN, Gianna Mastroianni http://lattes.cnpq.br/2796130885546936 http://lattes.cnpq.br/7269625907774399 http://lattes.cnpq.br/5744106277657588 Rins – Doenças Lupus eritematoso sistêmico Genética – pesquisa A nefrite lúpica (NL) pode afetar até 70% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) a depender de sexo, idade de aparecimento e raça. Afro-americanos, hispânicos e asiáticos têm maior risco para desenvolver lesão renal do que os caucasianos. Além de fatores socioeconômicos, a genética tem papel fundamental neste processo. O gene da apolipoproteína L1 (APOL1) possui dois alelos de risco renal (ARR) G1 e G2 que estão associados com doença renal crônica (DRC) estágio 5 em negros com NL. O presente estudo teve como objetivo a análise de fatores de risco clínicos, demográficos, histológicos e genéticos (alelos de risco da APOL1 [G1 e G2]) em uma coorte brasileira de 280 pacientes com NL para avaliar a associação com desfechos renais. Nossos resultados mostraram que a raça auto-declarada pelo paciente não foi um fator importante para diferenciar desfecho renal final. No entanto, a analise de regressão logística ajustada mostraram que biópsia renal inicial com NL classe IV (odds ratio [OR] 14.91; intervalo de confiança 95% [IC 95%] 1.77–125.99; p=0.01), fibrose intersticial ≥ 25% (OR 5.87; 95% IC 95%1.32–26.16; p = 0.02) ausência de resposta completa ou parcial inicial após 12 meses do tratamento de indução (OR 16.3; IC 95%3.74–71.43; p<0.001) e presença de recidivas após resposta (OR 4.49; IC 95%1.10–18.44; p=0.04) foram correlacionados com doença renal crônica estágio ≥ 4 (TFGe sustentada < 30 mL/min/1,73m²). Na curva de sobrevida de Kaplan-Meier também observamos que NL classe IV e fibrose intersticial ≥ 25% forma associados a evolução para DRC estágio 5 (razão de risco [RR] 2.96; IC 95%1.3–7.0; p=0.036 and RR 4.96; IC 95% 1.9–12.9; p<0.0001, respectivamente. Dois polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) no G1 (rs73885319; rs60910145) e um indel para a variante G2 (rs71785313) foram genotipados em 201 pacientes não-brancos com NL e em 222 indivíduos saudáveis não-brancos (controles). A frequência dos alelos de risco da APOL1 em brasileiros não-brancos com NL não diferiu significativamente de controles saudáveis e quatro pacientes com NL tiveram 2 ARR (0,4% e 2%, respectivamente). No entanto, casos de NL com uma ou mais variantes da APOL1 tiveram características basais, mas apresentaram maior risco de DRC progressiva com TFGe < 30 ml/min/1,73m² em comparação àqueles com 0 ARR (11,1% com 0; 29,6% com 1; 50% com 2 ARR, p=0,005). Embora as lesões glomerulares e os escores de atividade na biópsia renal inicial não tenham diferido significativamente entre os indivíduos com base no genótipo APOL1, os escores de cronicidade, atrofia tubular e fibrose intersticial foram mais graves naqueles com ≥ 1 ARR (p=0,002, p=0.018 e p=0.011, respectivamente). Portanto, apesar das características iniciais e as respostas ao tratamento terem sido semelhantes, um único ARR APOL1 em brasileiros não brancos com NL foi associado a maior dano túbulo-intersticial crônico na biópsia inicial e ao aumento do risco de DRC avançada no longo prazo. Lupus nephritis (LN) can affect up to 70% of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) depending on sex, age of onset and race. African Americans, Hispanics and Asians are at higher risk for developing kidney damage than Caucasians. In addition to socioeconomic factors, genetics has a fundamental role in this process. The apolipoprotein L1 gene (APOL1) has two G1 and G2 renal risk alleles (RRA) that are associated with stage 5 chronic kidney disease (CKD) in blacks with LN. The present study aimed to analyze clinical, demographic, histological and genetic risk factors (risk alleles of APOL1 [G1 and G2]) in a Brazilian cohort of 280 patients with NL to assess the association with renal outcomes. Our results showed that the patients’ self-declared race was not an important factor in differentiating the final renal outcome. However, the adjusted logistic regression analysis showed that initial renal biopsy with LN class IV (odds ratio [OR] 14.91; 95% confidence interval [95% CI] 1.77–125.99; p=0.01), interstitial fibrosis ≥ 25% (OR 5.87; 95% 95% CI 1.32–26.16; p=0.02) absence of complete or partial initial response after 12 months of induction treatment (OR 16.3; 95% CI 3.74–71.43; p<0.001) and presence of recurrences after response (OR 4.49; 95% CI 1.10–18.44; p= 0.04) they were correlated with chronic kidney disease stage ≥ 4 (sustained eGFR <30 mL/min/1.73 m²). In the Kaplan-Meier survival curve, we also observed that LN class IV and interstitial fibrosis ≥ 25% were associated with progression to stage 5 CKD (risk ratio [RR] 2.96; 95% CI 1.3–7.0; p=0.036 and RR 4.96; 95% CI 1.9–12.9; p<0.0001, respectively. Two single nucleotide polymorphisms (SNP) in G1 (rs73885319; rs60910145) and one indel for variant G2 (rs71785313) were genotyped in 201 non-white patients with LN and in 222 healthy non-white individuals (controls) The frequency of APOL1 risk alleles in non-white Brazilians with LN did not differ significantly from healthy controls and four patients with LN had 2 RRAs (0.4% and 2%, respectively). However, cases of LN with one or more variants of APOL1 had similar baseline characteristics, but they had a higher risk of progressive CKD with eGFR <30 ml / min / 1.73 m2 compared to those with 0 RRA (11.1 % with 0,29.6% with 1; 50% with 2 RRA, p=0.005). Although glomerular lesions and activity scores on the initial renal biopsy did not differ significantly between individuals based on the APOL1 genotype, the chronicity, tubular atrophy and interstitial fibrosis scores were more severe in those with ≥ 1 RRA (p=0.002, p=0.018 and p=0.011, respectively). Therefore, although the initial characteristics and responses to treatment were similar, a single RRA for APOL1 in non-white Brazilians with LN was associated with greater chronic tubulo-interstitial damage at initial biopsy and with an increased risk of advanced CKD in the long-term follow-up. 2020-08-13T17:58:18Z 2020-08-13T17:58:18Z 2020-03-26 doctoralThesis FERNANDES, Gisele Vajgel. Relação entre parâmetros clínicos, histopatológicos e variantes de risco do APOL1 e evolução da doença renal crônica em pacientes com nefrite lúpica. 2020. Tese (Doutorado em Biologia Aplicada à Saúde) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2020. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37635 por openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal de Pernambuco UFPE Brasil Programa de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a Saude
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FERNANDES, Gisele Vajgel
Relação entre parâmetros clínicos, histopatológicos e variantes de risco do APOL1 e evolução da doença renal crônica em pacientes com nefrite lúpica
description A nefrite lúpica (NL) pode afetar até 70% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) a depender de sexo, idade de aparecimento e raça. Afro-americanos, hispânicos e asiáticos têm maior risco para desenvolver lesão renal do que os caucasianos. Além de fatores socioeconômicos, a genética tem papel fundamental neste processo. O gene da apolipoproteína L1 (APOL1) possui dois alelos de risco renal (ARR) G1 e G2 que estão associados com doença renal crônica (DRC) estágio 5 em negros com NL. O presente estudo teve como objetivo a análise de fatores de risco clínicos, demográficos, histológicos e genéticos (alelos de risco da APOL1 [G1 e G2]) em uma coorte brasileira de 280 pacientes com NL para avaliar a associação com desfechos renais. Nossos resultados mostraram que a raça auto-declarada pelo paciente não foi um fator importante para diferenciar desfecho renal final. No entanto, a analise de regressão logística ajustada mostraram que biópsia renal inicial com NL classe IV (odds ratio [OR] 14.91; intervalo de confiança 95% [IC 95%] 1.77–125.99; p=0.01), fibrose intersticial ≥ 25% (OR 5.87; 95% IC 95%1.32–26.16; p = 0.02) ausência de resposta completa ou parcial inicial após 12 meses do tratamento de indução (OR 16.3; IC 95%3.74–71.43; p<0.001) e presença de recidivas após resposta (OR 4.49; IC 95%1.10–18.44; p=0.04) foram correlacionados com doença renal crônica estágio ≥ 4 (TFGe sustentada < 30 mL/min/1,73m²). Na curva de sobrevida de Kaplan-Meier também observamos que NL classe IV e fibrose intersticial ≥ 25% forma associados a evolução para DRC estágio 5 (razão de risco [RR] 2.96; IC 95%1.3–7.0; p=0.036 and RR 4.96; IC 95% 1.9–12.9; p<0.0001, respectivamente. Dois polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) no G1 (rs73885319; rs60910145) e um indel para a variante G2 (rs71785313) foram genotipados em 201 pacientes não-brancos com NL e em 222 indivíduos saudáveis não-brancos (controles). A frequência dos alelos de risco da APOL1 em brasileiros não-brancos com NL não diferiu significativamente de controles saudáveis e quatro pacientes com NL tiveram 2 ARR (0,4% e 2%, respectivamente). No entanto, casos de NL com uma ou mais variantes da APOL1 tiveram características basais, mas apresentaram maior risco de DRC progressiva com TFGe < 30 ml/min/1,73m² em comparação àqueles com 0 ARR (11,1% com 0; 29,6% com 1; 50% com 2 ARR, p=0,005). Embora as lesões glomerulares e os escores de atividade na biópsia renal inicial não tenham diferido significativamente entre os indivíduos com base no genótipo APOL1, os escores de cronicidade, atrofia tubular e fibrose intersticial foram mais graves naqueles com ≥ 1 ARR (p=0,002, p=0.018 e p=0.011, respectivamente). Portanto, apesar das características iniciais e as respostas ao tratamento terem sido semelhantes, um único ARR APOL1 em brasileiros não brancos com NL foi associado a maior dano túbulo-intersticial crônico na biópsia inicial e ao aumento do risco de DRC avançada no longo prazo.
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